郑卫琴教授以燮理阴阳论治奥希替尼相关性心悸经验撷菁∗

张刘凡 王田田 唐晓慧 郭 欣 王 静 程 俊△

（1.湖南中医药大学，湖南 长沙 410208；2.重庆市中医院，重庆 400021）

随着靶向及免疫治疗的迅速发展，中晚期肿瘤患者的无进展生存期得到进一步延长，与此同时也不可避免地导致了如心功能不全、心肌炎、高血压、心律失常等心脏毒性事件的发生［1］，如曲妥珠单抗［2-3］、酪氨酸激酶抑制剂［4-5］等多种靶向药物，都出现了不同程度的心脏毒性。值得注意的是，以往将心脏事件作为研究终点的肿瘤药物临床研究报道比较少见，因此真实世界中，心脏毒性事件的发生率可能比我们已知的发生率更高［6］。如何处理临床中所面临的心脏毒性事件，已成为肿瘤科医生所关注的重点。

郑卫琴教授系重庆市名中医，第四批全国老中医专家学术经验继承指导老师，从事中医临床、科研、教学工作近40年，完成科研课题3项，获卫生局科技成果三等奖3项，发表科研论文30余篇，谙熟经典，深耕肿瘤中医治疗研究多年，积累了丰富的经验。笔者有幸侍诊左右，得聆亲诲，受益匪浅，现撷取经验一二，以飨同道。

1 认识概述

奥希替尼是全球首个针对T790M耐药突变的第3代表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂，被指南推荐为晚期或转移性EGFR突变阳性非小细胞肺癌的一线治疗用药［7-8］。随着该药临床应用的日渐广泛，不良反应的个例报道亦逐渐增多，其心血管系统不良反应主要表现为充血性心力衰竭和QTc间期延长［9］。其中QTc间期延长可能会诱发致命性的心律失常并引起心源性猝死，是奥希替尼已知的一类严重不良反应［10］。欧洲药品管理局有报告指出奥希替尼导致QTc间期延长的发生率约为4%，其严重程度多为Ⅰ～Ⅱ级，Ⅲ级发生率为1%［10］。相关动物实验研究发现，其发生机制主要和药物阻断磷脂酰肌醇3激酶信号通路有关。但目前QTc间期延长相关的临床研究比较少见，且起病隐匿，初起症状不明显易被忽视，真实世界中该病的发生率可能更高、首诊严重程度更高。现阶段对症治疗包括药物治疗（主要是β受体阻滞剂）、装置治疗（主要是植入式心律转复除颤器）、外科治疗（主要是左心交感神经切除术）［11-12］，患者综合考量医疗费用、安全性等因素，依从性较差。对于药源性QTc间期延长的处理，需要针对性地控制药物的用量，由此将导致奥希替尼剂量减少或中断治疗，影响恶性肿瘤患者的生存期及预后。

中医学中并无抗肿瘤药物心脏毒性的记载，根据临床主要表现，归属中医学“心悸”范畴。心悸是指患者自觉心中悸动、惊惕不安，甚则不能自主的一种病证。心悸的病名，首见于汉代张仲景的《伤寒论》和《金匮要略》，称之为“心动悸”“心下悸”“心中悸”及“惊悸”等。历览前贤所论心悸，其病因各异，论治亦各有所长。现阶段较为统一的认识是心悸的发生多因体虚劳倦、七情内伤、感受外邪、药食不当、他病传变或失治误治等。其病理性质有虚实两方面。虚者为气血阴阳亏损，使心失所养而为悸；实者为痰、饮、火、瘀等阻滞，心脉不畅致悸［13］。然癌瘤辨治错综复杂，医家经年精耕方有心悟，而且目前对抗肿瘤药物心脏毒性的中医施治鲜有报道，缺少有价值的问题解决指导方案。郑教授师古不泥古，指出临证当执简驭繁，秉纲而目自张，执本而末自从，在肿瘤治疗期间的心脏毒性病证中，如奥希替尼相关性心悸源于药物不良反应，又有癌瘤之患，可谓证候庞杂，但寻根探源，其临床以心之阳气亏虚的情况多见，故论治尤以温通心阳为要，调和营卫，根于燮理阴阳而除疾建功。

2 证治探讨

2.1 损其心者，扶其心阳 郑师认为，心乃君主之官，在五行属火，与夏之气相应，为阳脏而以阳气为用，是一身阳气之主宰，其具有“阳主动”的属性和功能特点，即《素问·六节藏象论篇第九》之“心者，生之本……为阳中之太阳”是也。心气心阳的温运既是心主血脉功能正常的前提，又是心神得养的重要条件，是推动人体整体功能正常运行的关键，亦即《素问·生气通天论篇第三》之“阳气者，若天与日，失其所，则折寿而不彰，故天运当以日光明”“凡阴阳之要，阳密乃固”是也。

郑师指出，临床当中奥希替尼的心血管不良反应表现以心悸、胸闷或气短为主，由此认为悸所伤者，以心为主，以心阳为先，或失治误治，或素体虚弱，阳气首当其冲，心阳耗伤，心下空虚，内动而为悸。在《伤寒论》和《金匮要略》中，散见桂枝甘草配伍规律的论述，掌握该剂群对治疗奥希替尼相关性心悸有着非常积极的指导意义。郑师根据仲景对于心阳虚证独特的辨治规律，合参病者主症、兼症、病程病势等，按病情程度大致可分为心阳不振、心肾阳虚和心阴阳两虚3个阶段，桂枝甘草汤、真武汤和炙甘草汤分别是其代表方，桂附是其常用药。

《伤寒论·辨太阳病脉证并治中第六》载“发汗过多，其人叉手自冒心，心下悸，欲得按者，桂枝甘草汤主之”。汗为心之液，汗出太多，心阳随之损耗，心阳亏虚则心无所主，神气失敛，心中悸动不安，即《医宗金鉴·辨太阳病脉证并治中篇》之“外亡其液，内虚其气，气液两虚，中空无倚，故心下悸……欲得自按，以护庇而求定”是也。病在心阳不足，法当以温通心阳为治，桂枝性辛甘而温，色赤主入心，药量独重，可建温通心阳、温经通脉之功，且倍甘草而用，桂枝之辛合甘草之甘，辛甘化阳，成温心阳之“厚势”，急复心阳而速愈其悸动，可疗胸阳不振、心阳亏虚之心悸、胸闷、气短等症。在此方证基础上据心阳虚损程度加味，如有心阳虚见心神不敛之烦躁者，加龙骨、牡蛎以潜镇安神，敛外越之浮阳，即桂枝甘草龙骨牡蛎汤；有心阳虚复被邪扰之惊狂、卧起不安者，用龙骨、牡蛎潜镇安神，姜枣调补中焦充气血生化之源，再加蜀漆开胸中阴伏之气，即桂枝去芍药加蜀漆龙骨牡蛎救逆汤；若心阳虚见阴寒上逆之发奔豚、气上冲心者，宜重用桂枝以强壮君火、平冲降逆，即桂枝加桂汤，不胜枚举。《伤寒论·辨太阳病脉证并治中第六》载“太阳病发汗，汗出不解，其人仍发热，心下悸，头眩，身瞤动，振振欲擗地者，真武汤主之”。桂枝甘草汤证与真武汤证，同为太阳病发汗太过，损阴伤阳出现心悸的变证。但桂枝甘草汤证变证较为单纯，以补阳气而生津液可自愈；真武汤证，太阳表邪不去，发汗伤阳，累及少阴，更伤肾阳，阳虚则主水无权，失于气化承制，水饮上凌于心为悸。治从温复肾阳，化气利水，以性浮不沉、用走不守、纯阳大热之附子，壮元阳之火；苓术健脾燥湿，淡渗利水，生姜温散水饮，芍药养血利水，承乃制，制则生化”。《伤寒论·辨太阳病脉证并治下第七》载“伤寒脉结代，心动悸，炙甘草汤主之”。诚如《医宗金鉴·辨太阳病脉证并治中》之“今病伤寒，不因汗下而心动悸，又无饮热寒虚之证，但据结代不足之阴脉，即主以炙甘草汤者，以其人平日血气衰微，不任寒邪，故脉不能续行也。此时虽有伤寒之表未罢，亦在所不顾，总以补中生血复脉为急，通行营卫为主”谓也。病者素有心之气血阴阳不足，今外患伤寒之邪，内震宫城，其心更虚，心阳不足则血脉鼓动无力，心阴亏虚则脉道不充，病情更重，心之气血阴阳俱虚，首当“救里”，化其危急。方以生地黄、麦门冬、麻仁、阿胶、大枣滋养阴液、宁心复脉，再以炙甘草、桂枝、人参、生姜益心气、通心阳，最后佐清酒以通血脉、行药势，达滋阴养血、通阳复脉之功效。

郑师强调，以上心悸证候多由于误治失治而致，与奥希替尼药源性心悸证候变化十分相似，但究其机要，不离心阳耗伤，阴阳失和，而见心中悸动不安之类证。在施治时当谨守病机，有常有变，勿使偏颇；病程中阳虚程度各异，阴阳消长，治宜详审，既病防变。

2.2 损其心者，调其营卫 郑师认为癌本为瘤气所致，失中失和失通［14-15］，又因靶向药物时间剂量累积所致之心系病证，故不可不论及营卫这一关键环节，即《难经·十四难》“损其心者，调其营卫”之谓也，阐发其论者代不乏人，其中奥妙何在。郑师指出，《黄帝内经》常将营卫与血气二者连用，有“营卫血气”“荣卫血气”“营血”“卫气”之说，幽微在于营卫与气血是“流行之用”和“定位之体”的关系［16］。卫之体以气论，营之体以血概之，气血之循行即为营卫。《医宗金鉴·辨太阳病脉证并治上篇》有云“营即血中之精粹者也，卫即气中剽悍者也，以其定位之体而言则曰气血，以其流行之用而言则曰营卫”。营多以血的形式体现，阴者为营，故有营阴、营血之谓；而卫则多以气的状态展示，阳者为卫，故有卫阳、阳气之谓。气血所生在脏腑，营卫之行在经脉，二者内外相贯，体用为一，则心主血脉而藏神之能事矣［17］。从体而论则称之调和气血，从循行而论则为通调营卫。营卫调畅则气血通利，脉动和缓，节律均匀；营卫充固，卫能温煦，以助心阳，营化阴血，以养心神，心君通明，五脏安和，才能元真强旺而阴阳调和。诚如“是营卫者，生身之大关键，不特营卫有病当注意，即脏腑有病，亦当顾及营卫也”［18］之谓也。

在调整策略上，营卫失和在于经络阻滞，阴阳不得相通相和者，宜疏其道；营卫失和在于阴阳偏盛偏衰者，宜伐其过而调之；营卫亏虚而失和者，宜据其所出、所养、所运而分别补益其源。营卫不和者和其营卫，营卫亏损补益营卫，气血阴阳各如其常，而人能长久，“无证可辨”之未病，亦不失治。

郑主任认为桂枝汤为仲景群方之魁，所治甚验，功在滋阴和阳，交通营卫，可尊往圣定方垂法之意。《伤寒论》第177条治疗“心动悸，脉结代”的炙甘草汤，《千金翼方》易名为复脉汤，即桂枝汤去芍药加人参、麦冬、生地黄、阿胶、麻仁，煮以清酒，并加大炙甘草和大枣的用量而成，以炙甘草坐镇中州，生地黄、阿胶等滋阴复液，复以桂枝、生姜宣阳化阴，更以清酒通经隧，实有阴阳双补、调和营卫，使脉复而悸自安之意。

考生脉散之源，历代医家皆认为由复脉汤化裁而来，两者均有使虚弱之脉得复的寓意。生脉散取原方中人参、麦冬，加五味子，侧重于益心气、增心阴；而炙甘草汤为阴阳气血并补之剂，侧重于补心阳、养心血。李东垣在《内外伤辨惑论》中阐述“圣人立法，夏月宜补者，补天真元气，非补热火也，夏食寒者是也，故以人参之甘补气，麦门冬苦寒，泻热补水之源，五味子之酸，清肃燥金，名曰生脉散”。夏月时节，“炅则气泄”，如孙真人云五月常服五味子以补五脏之气，故加五味子敛气生津，方中人参补气，元气得补则心气有继，麦冬功专养阴，心气不衰，阴津得充，则心悸等证可日趋好转。郑主任认为生脉散从方名、方义及主治看，确有脱胎于复脉汤之意，盖因不对证而不用复脉汤之其余诸药，其选药精当，配伍巧妙，堪为典范，可师可法。

综上，郑主任指出“损其心者，调其营卫”治疗心系疾病有可靠的理论支持，而奥希替尼心脏毒性蓄积成害的过程中，正是影响到营阴卫阳的生成气化，故论治可从调和营卫入手，减轻肿瘤治疗药物的毒副作用，调和阴阳而平悸。

2.3 舌脉合参，随证加减 近年来，癌症治疗正从短期化疗向靶向免疫的长期抑制转变，郑主任在对相关心脏毒性事件的观察中，发现临床中存在有心之气液虚损和心阳不振两种不同虚损类型并见的情况，然阴阳互根互用，病情甚者会向复脉汤心之阴阳俱伤所致之“脉结代，心动悸”的阶段发展，预测、阻断及减轻这些毒副作用至关重要。究其机理，此类心悸发病多责之心气血阴阳失衡，脉见沉微而细其实便是心阳虚衰本质的显露，心悸胸闷症状逐渐加重，神志由烦躁逐渐发展为惊狂乃至失神，阳虚程度从轻到重，脉象亦由最初的脉沉紧迟到脉微细无力，再到脉微欲绝，这些都提示从心阳不振到心阳虚衰，再到心阳暴脱，病情由轻到重的传变。故临证当尽早捕捉其细微变化，握心阳不足之要，调和营卫，燮理气血阴阳。这种调理阴阳、治病求本的思维为我们诊治此类疾病开辟了思路。

遣方用药方面，邓铁涛老先生认为［19］，心悸临床多为痰瘀互结、气阴两虚证，治法主张健脾养心、祛痰化瘀，方药多选四君子汤、生脉散加活血与安神药。颜德馨老先生认为［20］，心悸的基本病机是瘀血，倡导“气血失衡”致悸，擅用活血祛瘀法论治。郑老学贯中西，奥希替尼药源性心脏毒性的Ⅰ～Ⅲ级发生率不同、脉症病机有别，早中期以心阳不展，水饮不显为多，与苓桂剂利水气有别，故少用利水化痰之品以防温燥之害；再者，气阴两虚不仅是本病病情加重的开始时期，更是预后转归的关键时期，与炙甘草汤之心阴阳俱虚、脉结代证治有别，故少用滋阴养血之品以防厚腻之虞。故郑老常用桂枝甘草汤合生脉散化裁，据其见证，灵活变通，颇有验效，所以笔者撷取阐述以供众同道参考。

3 病案举隅

患某，女性，66岁，2020年6月8日初诊。患者于2019年3月确诊左肺腺癌伴髋骨转移，基因检测查见EGFR基因19外显子突变，遂予吉非替尼（易瑞沙）靶向治疗。定期复查，2020年4月复查提示进展，考虑耐药，再次行基因检测提示T790M突变阳性，排外高血压、心律失常、心肌病等心血管疾病，改用奥希替尼治疗。2个月后复查评效为部分缓解。2周前无明显诱因自觉心有悸动感，持续数分钟后自行缓解，未予重视。其后发作性出现上述症状，查心电图提示窦性心律，QTc间期470 ms，经胸心脏超声提示左室射血分数63%，心肌标志物未见异常。经治医师考虑奥希替尼相关性QTc延长，建议其立即停药观察，拟改化疗维持，患者拒绝遂继续服用。刻下：心悸频作，气短乏力，时有自汗出，饮食一般，夜寐欠佳，多梦，二便正常，舌淡苔白根部少苔，脉寸濡细关尺沉无力。证属心阳不足、气阴两虚，治以温通心阳、益气养阴，处方：黄芪30 g，生晒参10 g，桔梗15 g，枳壳15 g，白英15 g，龙葵15 g，桂枝15 g，麦冬10 g，五味子10 g，藤梨根15 g，猫爪草15 g，夜交藤30 g，酸枣仁30 g，半枝莲30 g，白花蛇舌草30 g，炙甘草6 g。15剂，两日1剂，水煎，分2次温服。2020年7月9日二诊：心悸自汗减，气短不著，夜寐多梦减，舌淡苔白根部少苔，脉寸濡细关尺沉，辨治同前，效不更方，15剂，服法同前。2020年8月13日三诊：药后平妥，悸动未复，诸症好转。易生晒参为北沙参30 g，易藤梨根为隔山撬30 g。15剂，服法同前。患者之后每月门诊随诊1次，均以此方加减化裁至今，未诉明显心悸，复查心电图未见异常，食欲可，睡眠安，二便调。

按：老年患者，肺癌及多程治疗后已损气血，正气亏虚，兼有余毒未尽。心主血脉而藏神，心失所养则神不守舍，故心悸不宁，少寐多梦。心气不足，宗气运行不畅则气短。气血亏虚致形体官窍与四肢百骸失于濡养，故倦怠乏力。舌为心之苗，心血不足则舌淡红。郑师以黄芪培土补气，桂枝温通心阳，达启阴气上交于阳之效。方中炙甘草的用量不及桂枝，取其补气止心悸、滋养血脉之功，使阴津充则阳有所附，此为调和阴阳治本之法，二药辛甘合化，心阳得复。夜交藤交阴阳，酸枣仁凝心神；人参补心气，麦冬清养心液，五味子敛气生津，一补一清一敛，养心之道毕矣；桔梗、枳壳以求补而不滞；白英、龙葵、猫爪草、半枝莲、白花蛇舌草解毒散结。