中西医结合治疗脓毒症休克研究进展∗

梁 群 蒋 浩 杜纯鹏

（1.黑龙江中医药大学附属第一医院，黑龙江 哈尔滨 150040；2.黑龙江中医药大学，黑龙江哈尔滨 150040）

脓毒症是指宿主对炎性感染产生的失调不可控反应，进而出现危及生命的器官功能障碍性疾病［1］。属于重症医学领域常见的危重疾病，具有高发病率、高死亡率的特点。据国外研究显示：全世界每年有上百万人罹患此病，病死率可高达25%～70%［2］。若此疾病初期得不到有效治疗，则会进一步发展为脓毒症休克，并最后造成多器官功能障碍综合征（MODS）和多器官功能衰竭（MOF），给患者家庭及社会带来沉重负担。现代医学在抢救休克方面有一套相同的治疗原则，主要就是恢复体内液体量和使用血管活性药物、激素治疗、免疫治疗等方法。但脓毒性休克的死亡率仍居高不下。近年来，随着对中医中药研究的不断深入，一批特色中药制剂及中医治疗手段被更多应用在脓毒症休克的治疗中，并表现出了较为积极的治疗作用。故此从中西医两个方面做一综述。

1 中医病因病机

脓毒症属于中医学“广义伤寒”范畴，《黄帝内经》中有相关记载“今夫热病者，皆伤寒之类也”。传统意义上认为，脓毒症休克属于中医学“温病”范围，其症状又多相似于风温、湿温证型。因其证候复杂，针对其不同的主证特点分别归属于“脱证”“暴喘”“神昏”“血证”等范畴。本病的发生主要由于正气虚损，外邪入内，正邪相争，邪气蕴内，陷于营血，血脉营卫运行不畅，耗气伤津，脏腑功能受损，导致热毒、痰浊、瘀血等相互搏结，损伤重要脏腑，而诱发本病。其基本病机是内虚外实，气机升降失常，气血阴阳不相贯通，最终致脏腑功能失调［3］。

2 西医发病机制

脓毒症休克的发病机制十分复杂，其发生发展与炎症反应失衡、免疫功能紊乱、凝血功能障碍、细菌内毒素（LPS）移位等病理因素有关［4］。此外，患者本身存在的基础疾病也是导致脓毒症休克的重要原因。但总之目前，尚无完全明确阐明脓毒性休克的发病机制。

3 中医治疗现状

3.1 中医单味药

3.1.1 大黄 大黄作为近些年危重病领域研究最多的单味中药之一，具有促进胃肠蠕动、保护肠道黏膜、促进内毒素排出、减少细菌滋生及消炎杀菌作用。其中主要成分大黄酸、大黄素和芦荟大黄素具有较好的抑菌作用。其有效成分还能够调节免疫，清除氧自由基，具有保护肝脏的作用。研究表明大黄可通过调节NF-κB通路表达减少体内炎症因子的过度释放，从而降低感染率，同时可改善微循环、增加缺血脏器血流量，降低内毒素对内皮细胞、白细胞等炎性细胞刺激能力，抑制炎症因子对组织细胞的损害，使脏器功能得到逐步恢复。

3.1.2 丹参 丹参具有活血祛瘀、凉血消肿、养血安神等功效。现代药理研究发现，脑缺血再灌注损伤会导致神经细胞坏死或凋亡，凋亡的细胞主要为神经元，而丹参可降低脑缺血再灌注后脑细胞的凋亡数量，保护受损神经元，抑制凋亡细胞，促使侧支循环血管的开放，减少脑部形成梗死的面积，进而实现对脑缺血再灌注的保护作用。除此之外，丹参可有效改善血液流变学指标、降低血液黏稠度、增强红细胞膜的机械强度、抑制血小板聚集、防止血小板活化、阻止血栓形成、扩张微血管，可提升心脏冠脉的血通量、改善微循环［5］。丹参［6］还能有效减少体内金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、变形杆菌等细菌的繁殖，同时能抑制白介素的产生，表明丹参有一定的抗炎作用。

3.2 中医复方制剂

3.2.1 参麦注射液 参麦注射液组方的原始出处为《千金药方》之中的生脉散，属于由生脉散衍生的注射剂型，该组方的主要药物包括麦冬及红参等，提取有效成分为人参皂苷、麦冬皂苷及麦冬黄酮，功效为益气养阴固脱、生津强心复脉。在气阴两虚之休克等病症治疗中具有一定优势。多用于治疗气阴两虚之休克。参麦注射液可降低炎性反应综合征患者的炎症因子水平，对参麦注射液治疗脓毒症相关文献进行Meta分析，结果显示参麦注射液能有效降低脓毒症患者血清的肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白细胞介素-6（IL-6）、C反应蛋白水平（CRP）及急性生理与慢性健康Ⅱ（APACHEⅡ）评分［7］。参麦注射液能够使内皮网状系统作用被激活，增强机体消灭内毒素的能力，对改善微循环、扩充血容量具有重要的作用［8］。有研究显示参麦注射液还可显著改善患者的肝酶、心肌酶以及肾脏水平值，对休克患者重要器官有保护功能。任丹红［9］等通过观察51例临床病例，发现参麦注射液可以增强脓毒症休克患者初期的心脏搏出量，降低血管外肺水肿的可能性，减少对血管活性药物的使用，改善休克患者的预后。陆地等［10］研究发现在标准化治疗基础上联用参麦注射液，可有效增强心肌的收缩能力，改善患者的心脏有效射血量并提高28 d生存率。参附注射液被广泛应用于脓毒症休克患者，并取得良好效果。

3.2.2 参附注射液 参附注射液是参考宋代·严永和《济生方》中的“参附汤”研制的新剂型，具有回阳救逆、益气固脱之功用。《医宗金鉴·删补名医方论》记载“补后天之气无如人参，补先天之气无如附子，此参附汤之所由立也”。方中红参为扶正补虚第一要药，具有大补元气、固脉复脱、安神生津之功效；附子古有“回阳救逆第一品药”之称，附子味辛、甘，性大热，具有回阳救逆、补火助阳，引火归元之功效；全方共奏回阳救逆、益气固脱之功。两药相须使用起到益气温阳的功效，同时人参还可以制约附子的毒性，减其毒而增其效［11］。现代药理研究发现其有效成分包括人参皂苷和乌头类生物碱，可降低全身炎性反应，提高机体免疫功能，改善血管内皮作用，降低临床死亡率［12］。参附注射液临床药理作用研究也表明，其对休克患者早期的血流动力学指标稳定具有明显帮助，可以减少对血管活性药物使用上的依赖，并能及时有效地改善微循环障碍，更快地纠正休克状态，减少患者并发症，改善预后［13-14］。田鲜美等［15］研究认为参附注射液对治疗脓毒症休克（阳脱证）具有重要临床价值，可明显改善冷汗淋漓、身凉肢厥、神倦息微等患者的临床表现，为救治脓毒性休克患者提供新选择。张伟军［16］认为，参附注射液具有升高血压，迅速恢复血流动力学稳定的作用，可有效地提高脓毒症休克患者的乳酸清除率，显著降低血乳酸水平。崔颖等［17］发现，参附注射液可有效改善脓毒性休克患者早期组织器官的灌注水平和氧供给水平，提高血流动力学指标，缩短病程。可见，参附注射液能够对患者全身状态起到很好的改善作用。

3.2.3 生脉注射液 生脉注射液是以人参、麦冬、五味子3味中药经现代工艺加工提炼制成，组方中人参益气固脱，麦冬养阴生津、清心润肺，五味子收敛肺气、止汗生津，全方共奏扶正固托、益气养阴的功效，使阴阳平衡、气血调畅，从而纠正休克。陈荣琳等［18］通过对63例患者临床疗效观察发现在西医常规用药治疗基础上联合生脉注射液使用能促进脓毒症患者心功能恢复，心脏指标肌酸激酶（CK）、肌酸磷酸同工酶（CKMB）、肌钙蛋白 I（cTnI）较对照组均有降低，用药后Marshall评分和APACHEⅡ评分均有明显好转，并且缩短了ICU住院天数。尤其对患者在血压、尿量方面具有更显著改善。为生脉注射液纠正休克又增加了有力的临床理论基础。

3.2.4 血必净注射液 血必净注射液是我国危重病医学领域奠基人王今达教授等从“菌毒炎并治”理论出发，在36组中药复方基础上提取而成的中成药制剂，同时也是首个通过国家食药监局批准并应用于治疗脓毒症的中药剂型。血必净注射液主要组成药物有丹参、赤芍、红花、川芎以及当归，中医具有清热凉血、解毒，活血化瘀的作用。血必净注射液提纯成分主要为川芎嗪、丹参素、红花黄色素等，现代药理机制表明此药物成分可抑制由内毒素导致的休克情况，并且能够改善动脉血压［19］。因此，血必净注射液具有对抗细菌内毒素、减少自由基生成、降低炎性反应、调节免疫、增加外周血液供应、改善微循环、保护血管内皮细胞、平衡凝血等功能［20］。研究表明，对于严重脓毒症患者，越早期采用血必净注射液治疗，越能对机体免疫功能产生明显改善，加强免疫调节，继而提高生存率，改善预后［21］。刘玉香等［22］认为，血必净注射液对治疗感染性休克有较积极效果，它可使患者血液循环得到显著改善，且能有效抑制炎性反应，促使患者尽早康复。通过周仙仕等［23］对国内关于血必净注射液的8项共计包括399例受试者的研究系统评价得出；在常规标准治疗基础上加用血必净注射液使脓毒症休克患者7 d病死率、14 d病死率、28 d病死率最高可降低39%～49%。康健等［24］研究发现血必净注射液能抑制细胞分子转录因子的有效表达，改善促炎或抗炎反应的失衡，进而起到免疫调理的作用，提高机体抵抗活力，有效改善严重脓毒症患者病情。以上资料充分验证血必净注射液在脓毒症休克治疗方面所显示出的疗效及最大限度降低病死率的作用。

3.3 中医外治法

针灸作为中医特色治疗手段，针刺具有安全简便，不良反应少等特点。针刺治疗可显著降低脓毒症患者血清中CRP、降钙素原（PCT）水平以及白细胞计数，降低白介素-6水平，同时能有效改善肠鸣音、胃肠蠕动、腹腔内压和肠功能障碍评分，提示针灸可明显减轻脓毒症患者的炎性反应，从而改善胃肠功能障碍［25］。张诗元［26］研究发现在西医常规治疗基础上加用电针，可明显改善危重症患者的胃肠道消化功能，增加肠内营养喂养量，降低腹内压，有效缩短呼吸机辅助呼吸时间和临床住院时间。

目前，穴位贴敷主要治疗部位为神阙穴，其位于腹部肚脐处。肠道内环境的紊乱，能够导致急危重症疾病加剧，当肠道严重受损后易引起肠黏膜屏障破坏，肠道菌群失调及免疫力下降，导致肠道菌群暴发和内毒素血症，使机体出现过度炎症反应与器官损害。而贴敷方药一般以对经络刺激力强的吴茱萸、细辛为主药，它们对胃肠道有双向调节作用，梁静等［27］研究也表明在治疗中配合穴位贴敷能明显促进脓毒症患者胃肠功能的改善。

4 西医治疗现状

4.1 抗休克治疗

抗休克治疗主要包括早期目标导向治疗、液体复苏以及血管活性药物的应用。实验研究发现［28］，早期目标导向治疗与常规治疗相比，患者90 d的死亡率均达到29%，差异无统计学意义。同时两组患者在生活质量、并发症发生率方面差异也并不明显。

因此，一些学者开始对早期目标导向治疗作用产生了质疑，其效果还需更多的研究验证。越早期积极有效的液体复苏，越能对脓毒症休克的抢救治疗起到重要正向作用。胶体、晶体液都是临床上常用的液体，但晶体液是脓毒症休克液体恢复的首选。液体治疗要在连续监测症状体征的同时结合血流动力学监测决定补液速度与补液量，足量、快速、持续地复苏液体量，可使患者体内有效血容量得以补充，促进循环血量的流通，增强机体组织输氧能力，减轻炎症反应，使脓毒症休克患者的病死率明显降低。去甲肾上腺素作为临床中血管加压的首选药物，对心率和心脏有效输出量的影响小，能够明显改善脓毒性休克患者的低血压状态。而另一种升压药物多巴胺能增加心率和心脏输出量，比较适合于心脏收缩功能受损的患者应用，但副作用是对患者能够引起心动过速，增加心律失常的风险。研究显示，与多巴胺比较，去甲肾上腺素可降低患者病死率，并可显著降低心律失常的风险。对于脓毒性休克患者，有专家推荐在血管活性药物使用的基础上加用参附注射液对稳定血压，提高血压有明显的效果，还能减少血管活性药物的使用剂量。

4.2 抗感染治疗

对脓毒性休克患者而言，抗菌药物每延迟1 h应用将会增加12%的病死率，因此临床上脓毒症休克一旦确诊，尽早合理的使用抗生素尤为重要［29］。大量研究表明，如果早期经验性抗生素使用不当就会明显增加患者病死率。因此经验性选择抗感染药物并不意味着盲目选择，而是要以循证医学作为基础，进行科学合理应用。脓毒症、脓毒性休克的用药疗程取决于患者病情的严重程度，基础疾病伴随状况及过程中的用药反应，经验性抗生素使用建议疗程为5～7 d，但对于铜绿假单孢菌、金黄色葡萄球菌菌血症、多重耐药致病菌及免疫抑制引起的严重感染，抗生素治疗应增加到14 d或更长疗程。对于多重耐药菌感染，抗生素应联合应用，以增强疗效遏制耐药，提高临床治疗率。

4.3 糖皮质激素应用

患者在液体复苏和血管活性药物治疗无反应时，可以给予糖皮质激素治疗脓毒性休克，现在一般推荐使用氢化可的松，使用剂量为200～300 mg/d。推荐使用疗程为7 d，然后逐渐减药。目前，小剂量糖皮质激素的应用对脓毒症休克的作用机制尚难以做出明确结论，但其对使用液体复苏及血管活性药治疗没有明显作用的脓毒症休克患者血流动力学指标的恢复，改善患者的器官功能方面还是有益的［30］。

4.4 血液净化治疗

可有效清除血液中的炎性物质，改善患者的血流动力学指标，纠正体内酸碱度及水电解质平衡，改善机体微循环状态。其中连续血液净化能有效降低患者的IL-6、TNF-α水平，并降低血肌酐、血尿素氮水平，缓解患者的病情，缩短住院时间［31］。

5 结语

现代医学对脓毒症休克的发病机制尚未完全明确，其作为临床常见急危重疾病，目前治疗过程较为困难。西医治疗虽然能降低死亡率，改善预后状态。但在临床治疗中一些药物发挥作用的机制仍不清楚，存在无法明确的风险，使用上也有较大争议，并且毒副作用大，因此在避免严重副作用、改善生存率方面仍值得进行更大规模的科学研究。

中医中药以其多途径、多环节、多靶点及整体论治、标本内外兼顾的特点在防治脓毒症中发挥了重要作用。但我们也发现，中医药在治疗本病中也存在许多不足之处，比如缺乏临床路径，诊疗标准无法统一，无多中心、大样本，随机对照的临床研究。因此，今后我们应该充分发挥中西医治疗各自优势，并努力加强中医疗法的基础研究，开展进行科学严谨及深层次的实验研究，充分挖掘中医中药的潜力，发挥中医诊疗特色，推动中医诊疗现代化和规范化。