妊娠合并卵巢肿瘤的诊疗进展

辛玉琦，王晓慧

妊娠合并卵巢肿瘤（pregnancy associated with ovarian tumors，POT）临床发病率较高，约0.2%～2%的妊娠妇女被诊断为附件包块，多在妊娠早期进行常规产科超声检查时发现。其中大多数是良性肿块，发生卵巢癌的概率为1%～6%[1]。由于POT患者扭转的发生率较非妊娠妇女增高[2]，且难产等风险明显增加，严重威胁母胎安全，因此，对于妊娠期间持续附件肿块的诊断、评估和处理有着极其重要的临床意义。

1 POT的特点

1.1 流行病学近年来，POT的诊断率有所上升[3]，这可能与产前检查的普及和超声技术手段的提高有关。多数妊娠期间的卵巢肿物是良性的，其中功能性囊肿（如滤泡囊肿、黄体囊肿）最为常见。大多数良性卵巢囊肿在妊娠16周内可自行消退。但有些囊肿（如囊腺瘤）对激素不敏感，在妊娠16周后不能消退，浆液性囊腺瘤最常见，发生率占良性卵巢上皮肿瘤的40%～50%[4]。POT的恶变率较低，在妊娠期间仅有约5%的卵巢肿瘤是恶性的，其中生殖细胞肿瘤占近40%，无性细胞瘤是最常见的亚型[5]。

1.2 妊娠与卵巢肿瘤的相互影响多数卵巢功能性囊肿是在妊娠期间激素变化的影响下发生的。例如妊娠早期黄体产生黄体酮以支持妊娠，正常情况下，当胎盘开始分泌孕酮时，黄体酮会在妊娠第8周消退，但偶尔会持续存在并形成黄体囊肿。黄体囊肿的发病机制被认为与人绒毛膜促性腺激素（hCG）的刺激或组织对hCG的敏感性增加有关[6]。妊娠时的激素水平波动并不会促进卵巢肿瘤的恶变，但是由于妊娠时对卵巢肿瘤的保守治疗及延迟治疗可能会促进恶性肿瘤的发展[7]。肿瘤对妊娠的影响主要表现为剖宫产率、子宫切除率等的升高。妊娠期间持续存在的卵巢肿瘤随着子宫的增大往往向上移位，偶尔会楔入道格拉斯袋，导致分娩困难，易发生难产[8]。而并发卵巢肿瘤的妊娠妇女（平均胎龄为38.4周，胎儿平均出生体质量为3 104 g）与正常妊娠妇女在胎儿预后方面没有显著差异[9]。

2 诊断

2.1 临床表现卵巢肿瘤在妊娠早期均缺乏明显的临床症状，多数POT患者是在常规产科超声检查时偶然发现的，少数患者因卵巢肿瘤发生破裂、出血、扭转后的腹痛、恶心、呕吐等症状就诊[10]。10%～30%的卵巢癌患者因肿物增长迅速，发生肿瘤占位效应，出现发热、腹痛、腹胀等症状及低蛋白血症而被发现[11]。

2.2 影像学检查经阴道或经腹超声是评估妊娠期卵巢肿瘤的首选影像学技术，因其安全性好，敏感度和特异度高被广泛应用于临床[12]。其有助于排除异位妊娠，并能区分常见的功能性囊肿病理亚型。滤泡囊肿超声检查通常表现为单眼、薄壁、无回声的内容物，后壁高回声增强；而黄体囊肿常表现为厚壁、高回声，并表现出被称为“火环”的周向血流特征[13]。

超声检查在妊娠期卵巢良、恶性肿瘤的鉴别方面也有其独特的优势。一项纳入34例经超声检查发现卵巢乳头状囊肿的妊娠妇女的前瞻性研究发现，轮廓光滑的乳头状囊肿和囊肿液磨砂玻璃样回声与良性诊断有关，最有可能是蜕膜性子宫内膜瘤，而轮廓不规则的乳头状囊肿和囊肿液无回声或低回声提示交界性恶性子宫内膜瘤。与交界性子宫内膜瘤相比，蜕膜性子宫内膜瘤的彩色多普勒超声检查显示出更多的血管化[14]。另一项回顾性研究分析表明，妊娠期卵巢恶性肿瘤的超声形态学特征与非妊娠患者相似，浆液性或宫颈内交界性肿瘤表现为乳头状突起的囊肿，而黏液性交界性肿瘤表现为多房或多室实性囊肿，上皮性卵巢癌为多房实性包块，转移性肿瘤为实性包块，且具有丰富的血管化[15]。

据估计，多达20%的附件肿块超声评估不充分[16]。在这种情况下，磁共振成像（magnetic resonance imaging，MRI）因其在深部软组织结构成像中的优势、没有电离辐射以及评估转移能力强而成为首选。当超声不能做出明确的诊断、肿块太大无法用超声完全评估或存在较高的恶性肿瘤风险时，MRI具有较高的诊断价值。然而钆类造影剂可透过胎盘屏障，且经胎儿肾脏排泄入羊水中，具有致畸及毒性作用[17]，因此在妊娠妇女中不推荐使用造影剂。此外，在进行MRI检查时还应注意左侧卧位，以避免妊娠子宫对腔静脉的压迫。

计算机断层扫描（computed tomography，CT）因其高水平的电离辐射可能对母婴造成损害，且在鉴别卵巢病变方面并无优势，不推荐作为POT的诊断手段[4]。但CT在妊娠期并非绝对禁忌，当妊娠妇女从CT中获益高于胎儿辐射暴露的风险时应予以考虑。

2.3 肿瘤标志物糖类抗原125（CA125）和人附睾蛋白4（HE4）是临床应用最广泛的卵巢癌肿瘤标志物。然而在正常妊娠期间，蜕膜细胞和颗粒细胞产生CA125，在妊娠30～40 d开始升高，妊娠35～60 d达到峰值[18]，因此CA125在妊娠早期和晚期可发生生理性升高，降低了其对卵巢癌的诊断价值[19-20]，但CA125可用于评价POT的治疗效果。HE4在鉴别卵巢良、恶性肿瘤方面的敏感度、特异度均优于CA125，且在正常妊娠过程中不升高[20]，可用于POT的诊断和治疗评估。其他生殖细胞肿瘤标志物，如甲胎蛋白（AFP）、乳酸脱氢酶（LDH）和hCG，其表达水平在妊娠期间也会发生改变，从而限制了它们的临床应用。

3 治疗

3.1 保守治疗关于妊娠期良性卵巢肿瘤应采取手术治疗还是保守治疗，尚存在争议。对于妊娠早期直径＜6 cm的囊性病变，若无明显临床症状，建议采取保守治疗[21]。大多数功能性囊肿（约70%）在妊娠16周之内会自行消退，也可采用动态观察的方法。对于直径＞6 cm或外观复杂的囊肿可随访超声4～6周的时间或持续整个妊娠期，以监测其变化。妊娠晚期子宫体积增大，增加了手术操作的复杂性，且较易诱发宫缩，发生早产，因此，妊娠晚期发现的卵巢肿瘤若无明显临床症状也应动态观察至剖宫产手术同时处理或产后6周予以处理[22]。

3.2 手术治疗若肿瘤发生破裂、出血、扭转后出现急腹症或辅助检查高度提示为恶性肿瘤时，手术是首选的治疗方式[23]。术后病理学检查可明确肿瘤性质、类型、期别以及是否转移，为后续治疗提供指导。

3.2.1 手术时机妊娠早期，由于流产和黄体功能丧失的风险，可考虑终止妊娠后手术治疗。妊娠晚期应综合考虑并发症、恶性肿瘤进展、早产等问题，尽早行剖宫产后手术治疗[5]。妊娠16～23周是手术治疗的最佳时期，能够最大程度地降低母婴并发症及手术风险[24]。然而，美国胃肠和内窥镜外科医师学会（SAGES）2017年发布的指南推荐，在更高水平证据的支持下，妊娠妇女可以在妊娠期内任何时间安全地进行腹腔镜手术[21]。

3.2.2 手术方式在手术入路方面，腹腔镜手术一般优于剖腹手术。腹腔镜手术降低了术后切口感染、肠梗阻、发热等不良事件的发生风险（RR=0.20，95%CI：0.06～0.72），术后自然流产发生风险（P=0.26）和先兆自然流产发生风险（P=0.13）差异无统计学意义，可能需要更大样本量的研究来确定腹腔镜手术对妊娠结局的长期影响[25]。2019年Ye等[26]进行的荟萃分析筛选了9项回顾性研究，共纳入985例妊娠妇女，研究显示，与开放手术相比，腹腔镜手术的早产风险降低近51%，并能缩短住院时间，减少术中出血量，而2种术式的术中胎儿死亡率及手术时间无显著差异。考虑到妊娠期间血栓形成的高风险，以及使患者更快地恢复活动，POT手术首选腹腔镜治疗。

3.2.3 围手术期注意事项妊娠期间行手术治疗，应注意以下几点：①为避免低血容量、低血压和低氧血症，患者应改变体位至左侧卧位；②若子宫操作不可避免，可给予预防性抗宫缩治疗[27]；③妊娠期气腹的建立可能会减少妊娠妇女心脏的静脉回流，损害子宫胎盘灌注，CO2气体吸收可能引起胎儿酸中毒，因此气腹应保持腹腔内最大压力为10～13 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）[28]；④腹腔镜第1个套管针的位置应至少在子宫底以上3～4 cm，避免穿刺损伤[29]；⑤妊娠、手术、制动和恶性肿瘤都是血栓栓塞事件发生的独立危险因素，建议使用低分子肝素进行预防，特别是恶性肿瘤，预防治疗应延长至出院后4～6周[30]；⑥术后可适当给予镇痛药（如扑热息痛、非甾体类抗炎药、曲马多、吗啡）和止吐药（如甲氧氯普胺、甲克嗪、阿利沙必利、昂丹司琼），但应注意在妊娠晚期使用非甾体类抗炎药可能会导致动脉导管过早关闭，50%～80%的新生儿可能会出现肺动脉高压[31]；⑦术后可进行克氏（Kleihauere Betke，KB）试验，测量妊娠妇女血液中的胎儿血红蛋白，所有Rh阴性患者术后72 h内应按推荐剂量接受Rh免疫球蛋白（RhIG）治疗，对于KB试验阳性的妇女，可根据胎儿出血的可测量程度给予更多的RhIG治疗[11]。

3.2.4 胎儿监测胎儿窘迫是妊娠妇女手术中最严重的胎儿并发症之一，通过维持血流动力学稳定性可将其降至最低[11]。建议术前、术中、术后均进行胎儿监护[21]，在妊娠26周之前，通过多普勒听诊就可早期发现胎儿的问题，但是在26周之后，通常要进行胎心监护。其次，糖皮质激素促胎肺成熟治疗对于新生儿结局的影响也至关重要[32]。

3.3 化疗对于卵巢恶性肿瘤，通常需要化疗来改善患者的预后。在妊娠期化疗主要需要考虑3个问题——流产的风险、先天性畸形和新生儿结局。发生先天性畸形或流产的风险在妊娠早期非常高，特别是在妊娠2～8周。Ebert等[33]的研究发现，1983—1995年217例妊娠妇女接受了抗肿瘤药物治疗，大部分是在妊娠早期，其中发生先天性畸形18例，自然流产15例。Doll等[34]的研究表明，在妊娠中期和晚期联合使用卡铂的致畸风险仅为1.3%，而在妊娠早期致畸风险高达25%。因此，妊娠中期和晚期应是化疗的首选时间，并应遵循生殖细胞肿瘤和上皮性卵巢癌的常规标准化疗指南。且最后一次化疗和预期分娩之间至少间隔3周，以防止母亲和新生儿骨髓抑制。上皮性卵巢癌的标准一线化疗药物包括铂衍生物和紫杉醇。由于顺铂的肾毒性，在妊娠晚期使用时，应彻底评估新生儿的肾功能。卡铂的肾毒性比顺铂小，应优先用于妊娠期。非上皮性卵巢癌的标准化疗方案为博莱霉素、依托泊苷、顺铂联合化疗。然而，已有研究报道依托泊苷在器官发生过程中对动物胚胎有致畸作用[35]。最近的一项共识建议在妊娠期用其他药物替代依托泊苷，合理的替代方案是紫杉醇+卡铂或顺铂+长春新碱+博莱霉素[28]。妊娠期的生理变化使肝氧化增加、肾血流量增加（肾小球滤过率和肌酐清除率更高）和身体总水量增加，导致水溶性物质稀释程度更大，许多化疗药物的再分配和消除增加，药物峰值浓度降低。尽管理论上可能存在化疗药物剂量不足的情况，但迄今没有数据表明，与接受相同药物和剂量治疗的非妊娠期恶性肿瘤患者相比，接受标准身高体质量化疗药物治疗的妊娠期恶性肿瘤患者疗效下降的风险更高。在获得更多证据之前，妊娠期卵巢癌患者的推荐剂量应与非妊娠期卵巢癌患者相似[36]。

4 结语与展望

POT的发病率现呈逐年上升的趋势，其诊断复杂，且无标椎的治疗方案。超声是最常用的诊断方法，肿瘤标志物HE4的测定有助于鉴别肿瘤的良恶性。POT多数为功能性囊肿，可自行消退，多采取保守观察治疗。恶性肿瘤首选手术治疗，以妊娠16～23周行腹腔镜手术为宜。但由于关系到母体及胎儿双方面的风险及安全性，临床中还需结合妊娠妇女自身情况、孕周、胎儿影响、产科结局等进行多学科讨论制定个体化治疗方案。相信随着诊治技术的不断提高，以及更多临床研究数据的揭示，可以提高POT患者的预后及更好地保证胎儿安全。