早发性卵巢功能不全的临床诊疗进展

程铭，贾婵维，刘英

早发性卵巢功能不全（premature ovarian insufficiency，POI）主要指女性40岁前出现卵巢功能衰退，发病后表现为不同程度的月经异常（闭经、月经稀发或频发）、生育力降低或不孕、低雌激素等临床症状，以及促性腺激素水平升高 [卵泡刺激素（follicle stimulating hormone，FSH）＞25 IU/L]、雌激素水平波动性下降[1]。既往国内外将女性40岁前出现卵巢功能明显衰退或丧失的临床综合征称为卵巢早衰（premature ovarian failure，POF）。因部分患者的原始卵泡池并未完全耗竭，仍有波动的卵巢功能，且POF反映卵巢功能衰竭的终末阶段，临床普遍认为其不能准确体现疾病的特征和发展过程。美国生殖医学学会（ASRM）于2006年提出“原发性卵巢功能不全”的概念[1]。2016年欧洲人类生殖与胚胎学会（ESHRE）[2]和国际绝经协会（IMS）[3]将“原发性”改为“早发性”。名称的更改一方面突出诊断的人文要求，另一方面旨在让年轻女性尽早接受相关治疗。POI的患病率约1%～3%[4]，近年其发病率有逐年上升趋势，严重影响育龄女性的身心健康，大部分患者在确诊时卵巢已出现一系列不可逆的损伤，错失最佳治疗时机。随着社会的发展以及人们对生活质量和生育能力要求的提高，POI的早诊断与早治疗引起妇科与生殖内分泌领域的广泛重视。POI的临床表现高度异质、病因复杂以及患者生育力保护增加了临床工作者的诊疗难度。目前合适的治疗方案应综合考虑患者的年龄、病因、有无生育要求、卵巢内有无发育的卵泡及自身经济情况等。本文就国内外POI的临床诊疗进展综述如下。

1 POI的临床表现及辅助检查

1.1 临床表现POI患者可有以下一种或几种表现。①月经改变：主要表现为停经或月经稀发。②生育力低下或不孕：在卵巢储备功能减退初期，因间歇性排卵，存在5%～10%的自然受孕可能，但胎儿染色体畸变和自然流产的风险增加。③雌激素水平下降：原发性POI表现为女性第二性征发育差或不发育；继发性POI可有潮热出汗、泌尿生殖系统萎缩、性欲减退、骨质疏松和心血管疾病等。④认知能力下降，患痴呆和帕金森病的风险增加[5]。⑤其他伴随症状：因病因而异，如智力低下、性征发育异常、复发性流产、甲状腺和肾上腺功能减退等。

1.2 辅助检查①基础内分泌：于月经周期的第2～4天或闭经并排除妊娠及双侧卵巢无直径大于10 mm的卵泡时检测血清FSH和雌二醇水平；②血清抗苗勒管激素（anti-Müllerian hormone，AMH）；③经阴道超声检查窦卵泡数及卵巢体积；④其他相关检查：包括染色体核型分析、肾上腺抗体和甲状腺功能等。

2 POI的诊断标准

女性在＜40岁出现≥4个月的停经或月经稀发，并连续2次间隔4周以上的FSH＞25 U/L即可诊断为POI。辅助参考指标：血清AMH＜1.1 ng/mL[6]；经阴道超声检查示双侧卵巢体积较正常小，双侧卵巢直径2～10 mm的窦状卵泡数之和＜5～7个。

3 POI的病因

因病因复杂，为了更好地预防、预测和治疗POI，需依据病因学对其分类。常见病因如下。

3.1 特发性此类患者约占90%，其病因不明，目前未发现造成卵巢功能不全的原因，为特发性[7]，需要进一步研究。

3.2 遗传因素遗传因素包括染色体异常和基因突变。①染色体异常：常见于45，X及其嵌合（一条X染色体全部或部分缺失称为Turner综合征）、X染色体缺失或重排、X染色体与常染色体异位及等长臂X染色体[8]。②非综合征型POI相关致病基因：卵泡发育相关基因[生殖系α因子（FIGLA）、新生儿卵巢同源盒基因（NOBOX）、NANOS3、骨形态发生蛋白15（BMP15）、生长分化因子9（GDF9）等[9]]、生殖内分泌相关基因[FSH受体（FSHR）、核受体亚家族5组A成员1（NR5A1）、孕激素受体膜组分1（PGRMC1）等]以及泛表达基因[HFM1、微小染色体维持蛋白8/9（MCM8/9）、基质抗原3（STAG3）、联会复合体中央元件蛋白1（SYCE1）等]，这些基因突变发生率多不明确，需进行大样本临床研究确认。③综合征型POI相关致病基因：临床表型有POI的遗传性综合征，如脆性X综合征、半乳糖血症等的候选致病基因包括脆性X智力障碍1基因（FMR1）、叉头框转录因子L2（FOXL2）、磷酸甘露糖变位酶2（PMM2）和共济失调-毛细血管扩张突变基因（ATM）等，但具体致病机制尚不明确[10-11]。

在不同的人群中POI基因的致病性及突变频率存在显著差异，优化基因测序技术将有助于发现更多候选基因，扩大候选基因谱；临床中若能依据候选基因的功能特点进行筛查将有助于发现阳性结果。因此，基于家族的全外显子组和全基因组测序有望成为检测POI潜在致病基因的可行方法。

3.3 免疫因素卵巢通常是导致卵巢功能障碍的自身免疫攻击靶点，经常受甲状腺、肾上腺等自体免疫攻击，其中抗肾上腺皮质抗体被认为是卵巢自身免疫的生物标志物[12]。

3.4 医源性因素医源性损伤导致POI的常见原因有放化疗、手术、卵巢疾病等。化疗药物通过直接损伤生长卵泡的DNA（DNA断裂和链间交联）导致细胞凋亡，同时破坏卵巢间质引起卵巢组织缺血性改变和纤维化而间接破坏卵泡[13]，生长卵泡的减少激活大量原始卵泡，导致卵泡衰竭。

放疗对卵巢功能的影响取决于接受放疗时年龄、放疗的范围和剂量，不依赖于细胞周期或细胞的快速分裂。卵母细胞和卵巢间质对放疗都十分敏感。与青少年和成年人相比，青春期前患者的残余滤泡密度更高，因此其卵巢更能耐受辐射。但研究表明，所有对盆腔的治疗性放疗都可能导致不可逆的卵巢损伤[14]。

盆腔手术如单/双侧卵巢切除术、卵巢子宫内膜异位囊肿切除术、腹腔镜下卵巢电灼术治疗多囊卵巢综合征等可直接损害卵巢储备功能，手术中高能量器械的使用可能会损伤卵泡，引起卵巢组织缺损或局部炎症，进而影响卵巢血供，导致POI发生[15]。

3.5 感染性因素各种感染（病毒和细菌）包括腮腺炎、卵巢炎、肺结核、疟疾、水痘都与POI有关，在多数情况下，一旦感染造成的损害得到缓解，卵巢功能就会恢复正常。如果病史提示症状与潜在的感染相关，则应考虑感染性病因，但临床上无危险因素的POI患者无需常规筛查感染性病因[1]。

3.6 其他因素大量证据显示，环境化学物质（包括生殖毒性环境化学物质）在任何阶段都可能会加速卵泡池的耗竭，干扰可受精卵母细胞的产生和生殖激素的分泌，影响女性生殖健康[16]。

4 POI的治疗

POI多为年轻患者，雌激素的缺乏对患者近期和远期的身体健康负面影响较大，同时患者往往有生育要求，所以，明确POI病因可为医生选择合适有效的治疗方法提供依据。目前POI的治疗策略主要包括改善围绝经状态、防止远期并发症的激素补充治疗（hormone replacement therapy，HRT），有生育要求的患者可予助孕治疗促使妊娠或干细胞治疗改善卵巢功能等。

4.1 HRTPOI患者行HRT的目的是缓解雌激素水平低下症状，降低远期风险——预防心血管疾病、保护骨骼健康、改善神经认知功能，提高患者生活质量，因而在无禁忌证时，建议POI女性积极行HRT。

4.1.1 激素补充的方法

4.1.1.1 雌激素ESHRE[2]和IMS[3]指南均推荐POI患者接受雌激素补充治疗，其使用剂量较绝经后老年患者高，常用的雌激素制剂有17β-雌二醇、炔雌醇和结合雌激素，临床建议POI患者系统用药（口服或经皮），若症状仍不缓解，可阴道局部加用小剂量雌激素[17]。经皮给药100 μg 17β-雌二醇模拟生理性血清雌二醇的浓度能有效减轻围绝经期症状[6]。

4.1.1.2 雌孕激素联合应用有完整子宫的POI女性有必要添加孕激素预防子宫内膜增生或癌变，建议采用雌孕激素序贯疗法。有避孕需求者可短期应用复方口服避孕药（combined oral contraceptives，COC）阻止排卵和妊娠[5]。COC通常含有超生理雌激素剂量的炔雌醇，对血清脂质分布和凝血因子有不利影响，可增加静脉血栓栓塞（VTE）风险。研究表明，使用经皮17β-雌二醇持续12个月可显著降低POI患者的血压，改善肾功能并减少肾素-血管紧张素-醛固酮轴的激活；此外，17β-雌二醇在增加骨形成和抑制骨吸收方面也更具优势[18]。

4.1.1.3 雄激素脱氢表雄酮（DHEA）不仅来源于肾上腺皮质网状带，还可由卵巢的卵泡膜细胞产生，是性激素合成的前体物质。研究表明，DHEA可以改善卵巢储备功能，增加活跃的卵母细胞数量。有研究报道POI患者经DHEA治疗后卵巢体积增大、窦卵泡数显著增多，雌孕激素联合疗法结合DHEA和褪黑素可以改善POI患者的生育结局[19]。但一项前瞻性观察研究显示，POI患者补充12个月DHEA对其月经情况和卵巢储备指标均无明显影响[20]。目前有关雄激素治疗的安全性和有效性的数据仍有限，需要进一步研究验证。

4.1.2 激素补充的风险及预防措施激素补充存在一定风险如VTE、乳腺癌及心血管事件等，建议长期行HRT的POI患者在选择药物或方案时慎重考虑，建议选用天然或接近天然的激素。雌孕激素联合应用比单用雌激素患乳腺癌风险高，口服雌激素比经皮给药发生VTE的风险高，这些风险的增加都与治疗时间有关，因此HRT期间需每年常规随诊，全面健康体检，定期评估利弊，必要时进行相应调整。POI女性行HRT应至少持续用至自然绝经年龄（50岁左右），若继续用药则按正常绝经女性对待[5]。

4.2 非激素治疗对于存在HRT禁忌证、血栓形成高危因素的POI患者，有建议选择非激素治疗以降低血管舒缩症状的严重程度和发生频率，如选择性5-羟色胺重吸收抑制剂、选择性5-羟色胺-去甲肾上腺素重吸收抑制剂、加巴喷丁（抗惊厥药）、可乐定（抗高血压的α-肾上腺素激动剂）等[21]。

4.3 免疫治疗合并自身免疫性疾病如类固醇细胞抗体、抗卵巢自身抗体、抗肾上腺抗体和抗甲状腺抗体阳性的POI患者，应注重原发病治疗，控制自身免疫状态有利于卵巢功能的恢复。

糖皮质激素的免疫抑制治疗对POI患者有一定疗效。据报道，病程不足2年的POI患者合并自身免疫性甲状腺炎使用泼尼松治疗2周后，部分患者FSH恢复正常，雌二醇升高，超声提示有生长卵泡[22]；POI合并Addison病应用糖皮质激素治疗可改善肾上腺皮质功能的同时提高疗效[23]。以上多为个案报道，均未得到大样本随机对照试验的验证。

4.4 生育力的保护和保存生育力的保护建议在治疗原发病如放疗、化疗或发生POI之前进行，包括胚胎、卵母细胞和卵巢组织的冷冻保存，已有足够证据支持胚胎和卵母细胞冷冻保存的可行性和有效性。值得注意的是，具有POI风险的恶性和非恶性病变患者，卵巢组织冷冻移植可恢复其生育力和内分泌功能。

4.5 促使妊娠

4.5.1 促排卵治疗及辅助生殖技术部分初期POI患者卵巢内尚存在窦卵泡，临床上可选择时机进行促排卵后指导同房，或结合辅助生殖技术后少数患者可获得妊娠[24]。

4.5.2 卵泡体外激活（invitro activation，IVA）技术捐赠卵母细胞为治疗不孕症提供了机会，其比用患者自身卵子或控制性超促排卵行体外受精的妊娠率高，但目前因各种原因难以普遍实施。卵泡IVA技术是近年来的一项新技术，将POI患者的卵巢皮质碎片化，通过卵巢碎裂干扰Hippo信号传导途径并激活人卵巢休眠卵泡中的蛋白激酶B（AKT）途径，以激活某些POI患者的残余卵泡，使其用自己的卵母细胞受孕[25]。但为了改善妊娠率低和避免其致癌的可能性，IVA技术有待进一步改进。

4.5.3 中医治疗目前中药和针灸在治疗POI方面有很大的潜力，认为中医治疗可以作为激素的替代品来缓解因激素缺乏引起的症状，可以提高卵巢细胞的功能，使其产生并释放更多雌激素。临床试验显示，中医治疗不仅能改善围绝经期症状，而且对不孕不育有显著疗效。研究表明，复方中药比单味中药疗效更好，HRT联合中药疗法比单一疗法具有更好的疗效[26]。中药在分子水平上的作用机制尚处于初步探索阶段，其不良反应及生物成分的揭示亟待解决。

4.6 干细胞移植干细胞疗法是一种可用于治疗多种疾病缺陷的新兴治疗方式。间充质干细胞（mesenchymal stem cells，MSCs）是一类在骨髓、脂肪组织、羊膜、月经血、子宫内膜、皮肤、脐带血等各组织或器官中发现的极具潜力的多能干细胞[27]，易于分离和处理，具有高度的自我更新和分化能力，可有效治疗POI[28]。研究表明，MSCs通过不同机制发挥治疗潜能，可促进血管生成和细胞增殖，减少细胞凋亡，调节免疫细胞功能，诱导卵巢特异性转录因子的表达，提供生长因子和细胞因子以提高卵巢功能[29-30]。

干细胞治疗POI已经应用于临床。干细胞可以卵巢内注射，也可以静脉注射后通过外周血循环并迁移到卵巢等多个组织中促进再生。大量动物实验显示，静脉注射的侵入性较卵巢内注射小，但考虑到细胞疗法的可能不良反应和静脉并发症，卵巢内注射可能更有针对性，卵巢功能恢复也更快[31]。干细胞疗法有望成为POI女性的有效治疗方法。

5 结语与展望

卵巢功能衰退是一个逐渐发展的过程，POI则在40岁前发生卵巢功能衰退，严重影响育龄女性的身心健康，患者在发病前多表现为月经异常，因而在闭经、月经稀发或频发等症状出现时，采取早预防、早诊断与早治疗措施尤为关键。POI的主要病因为遗传和免疫因素，医源性及感染性等因素也不容忽视。治疗上，除常规HRT以改善围绝经状态、防止远期并发症外，针对其病因可用非激素治疗及免疫治疗等，有生育要求者可应用促排卵治疗及辅助生殖技术等，卵泡IVA技术、干细胞移植等也有望给广大POI患者带来福音。