妊娠期重度特发性血小板减少性紫癜

张佳莹，凌莉

特发性血小板减少性紫癜（idiopathic thrombocytopenic purpura，ITP）是一种获得性自身免疫性疾病，好发于18～40岁的女性，其特征是血小板计数短暂或持续性下降。ITP在妊娠期的发生率为千分之一至万分之一，占妊娠期血小板减少的3%，这是在妊娠早期血小板计数低于50×109/L的最常见原因[1]。ITP根据妊娠期血小板计数分为轻度（≥50×109/L）、中度（30×109/L～50×109/L）和重度（＜30×109/L）。妊娠期ITP的治疗原则与单纯ITP患者相似，一线治疗方式包括口服皮质类固醇和静脉注射免疫球蛋白，但有效率不足40%[1]。2016年版成人原发性免疫性血小板减少症诊治的中国专家共识解读，对于治疗后血小板计数仍＜30×109/L，或者血小板增加不到基础值的2倍或者有出血症状的定义为治疗无效[2]。对于一线治疗难治性的重度ITP妊娠妇女，临床上的管理和治疗面临困难。因此，早期发现和合理治疗十分关键。

1 妊娠期ITP的发生机制

妊娠期ITP的发病机制仍未完全明确。妊娠期妇女血容量增加可引起血液稀释，而且胎盘中血小板利用也会增多，因此即使在正常妊娠妇女中血小板计数存在一定程度的下降，但这并不会导致严重的血小板减少。显然，原发性ITP的发生更为复杂，目前研究多认为原发性ITP与体液、细胞免疫异常有关，有多种机制参与ITP发生，导致血小板清除和破坏、抑制血小板的生成并损害血小板的正常功能。

1.1 细胞免疫和体液免疫异常共同介导ITP是由血浆中的抗血小板抗体引起的，其通过在正常人中注入ITP患者的血浆得到证实，受者迅速出现显著的血小板减少。ITP患者的血浆IgG可特异性识别并攻击正常人的血小板，但无法结合遗传性血小板膜糖蛋白αⅡbβ3（GPαⅡbβ3）缺失的血小板，这证实了血小板GPαⅡbβ3是血小板清除过程中的抗原决定簇[3]。后续研究很快就发现多种血小板膜糖蛋白在ITP患者中发挥自身免疫靶标的作用，其中最重要的2种为GPαⅡbβ3和GPⅠb/Ⅸ。自身反应抗体由浆细胞分泌，研究发现在ITP患者中血浆浆细胞分泌较高水平的抗体、B 细胞调节剂和B 细胞激活因子（BAFF）。抗体包被血小板后，通过其Fcγ段与抗原呈递细胞（巨噬细胞或树突状细胞）上的Fcγ受体靶向结合，最终大部分在脾脏、少量在肝脏和骨髓中被吞噬、降解[4]。这些血小板抗体不仅能通过网状内皮系统损害血小板，还可能损害巨核细胞的发育，从而抑制血小板的产生。

有研究发现，ITP患者的CD3+T细胞中与细胞毒性有关的基因表达率上升，且与健康对照组相比，ITP患者的CD3+T细胞克隆扩增速度升高，细胞凋亡率降低，导致细胞因子分泌异常，包括白细胞介素2（IL-2）、γ干扰素（INF-γ）和IL-10[3]。有研究通过对ITP患者DNA芯片进行筛选，也发现了与1型辅助T细胞（Th1）细胞应答相关的几种细胞毒性基因，如Fas、颗粒酶A、颗粒酶B和细胞溶素等。该研究在患者的血浆中发现了CD8+T细胞，这些CD8+T细胞能够在体外直接裂解血小板[5]。T细胞亚群数目的改变以及T淋巴细胞的促炎症反应作用可能与血小板计数的降低有密切联系。

1.2 巨核细胞成熟障碍及血小板生成不足除了免疫系统异常介导的血小板破坏之外，由于巨核细胞和血小板结构相似，一些抗血小板抗体会直接作用于巨核细胞，诱导其凋亡，阻碍其分化和成熟，导致血小板的生成不足。有研究在巨核细胞表面发现了GPαⅡbβ3和GPⅠb/Ⅸ的表达，证实抗血小板抗体与这些GP复合物中的一个或两个结合。抗血小板抗体会改变巨核细胞的形态或生理功能，主要表现为细胞的颗粒减少、胞质空泡化和胞膜稳定性降低[6]。尽管只有抗体介导了对血小板生成的这种作用，但是其他机制也是可能的，例如T细胞抑制血小板的生成，但这种机制尚未探究证实。

2 重度ITP对妊娠的影响

2.1 重度ITP对母体的影响妊娠期ITP的症状通常与血小板减少程度直接相关。与非妊娠状态相比，正常妊娠妇女血浆纤维蛋白原、凝血因子Ⅷ和血管性血友病因子（VWF）的水平升高，纤维蛋白溶解受到抑制以及蛋白S的活性降低，妊娠与促凝血状态相关联，妊娠妇女对低血小板状态耐受性升高。当血小板低于50×109/L时，妊娠期出血风险显著上升，主要表现为轻度或中度的自发性出血，如瘀点、瘀斑、鼻出血及牙龈出血等，少数甚至出现颅内出血。近年有学者认为ITP与妊娠期高血压疾病、糖代谢异常、贫血、胎盘早剥及34周前的早产显著相关[7]。与ITP相关的分娩并发症主要是产后出血，Care等[8]研究显示重度妊娠期ITP患者发生严重的产后出血（出血量≥1 000 mL）的概率（21%）高于健康妊娠妇女（5%～10%）。在产褥期由于恶露时间延长及贫血状态，导致产褥期感染的风险提高。随着血小板的下降，妊娠期贫血、产后出血及早产的发生率有增加趋势。

2.2 重度ITP对胎儿/新生儿的影响在ITP妊娠中，由于母体抗血小板抗体IgG可穿过胎盘屏障影响胎儿，导致胎儿血小板减少。Hauschner等[9]采集7例妊娠期ITP患者的母乳，发现其乳汁中与GPαⅡbβ3结合的IgA型抗血小板抗体水平增加，这与持续性新生儿血小板减少症有关，并在停止母乳喂养后血小板计数恢复正常。77例重度ITP母亲的新生儿中有23例（29.9%）在新生儿时期的血小板计数低于150×109/L[8]，严重的新生儿血小板减少可出现皮肤瘀点瘀斑、头皮血肿及消化道出血，甚至出现颅内出血，但颅内出血的发生率较低（1.5%）[7-8]。有研究发现，在血小板减少的妊娠妇女中，早产儿和新生儿低出生体质量儿的发生率增加，并且随着血小板下降程度越重，发生风险越高。尽管目前国内外普遍认为妊娠妇女和胎儿/新生儿血小板减少症之间没有显著的相关性，根据妊娠期ITP患者的血小板计数、抗血小板抗体和脾切除术史均难以预测新生儿血小板水平，但通过对23例妊娠期ITP患者的临床观察发现，第1次和第2次妊娠的新生儿血小板计数显著相关[1]，前1次新生儿血小板减少症的病史被确定为随后妊娠复发的危险因素。由此可见，重度ITP将影响母儿妊娠结局，且血小板数量越少，合并妊娠并发症的可能性越高，对新生儿的影响越大。

3 妊娠期难治性重度ITP的治疗方案

依据国内外专家共识，对于血小板计数高于30×109/L且无自发出血症状的妊娠期ITP患者暂不进行治疗，可予以观察和随访；口服皮质类固醇和静脉输注免疫球蛋白是妊娠期ITP患者的一线治疗方法[2，10]。Sun等[11]比较了糖皮质激素（39%）和免疫球蛋白（IVIg，38%）治疗妊娠期ITP的有效性，其治疗有效率低于非妊娠期ITP（60%～85%）。除此之外，长期或大剂量使用糖皮质激素不仅不能增加治疗有效率，而且长时间的妊娠期暴露会增加妊娠期糖尿病、妊娠期高血压疾病、早产的发生风险以及胎儿发生胎儿生长受限、先天畸形的风险[12-14]。采用IVIg治疗费用高昂，少数患者可能发生头痛、溶血性贫血等不良反应[14]。因此，当妊娠期ITP患者一线治疗失败或复发时，则需考虑二线治疗来控制该疾病。

3.1 脾切除术由于脾脏是糖蛋白GPαⅡbβ3的反应性T细胞、B细胞活化及血小板破坏的主要部位，如病情需要，脾切除术是恢复ITP患者血小板计数的一种治疗选择，约60%的患者病情可得到缓解[3]。在一线治疗无效的情况下，出现明显出血表现，血小板计数＜10×109/L，可考虑于妊娠中期行腹腔镜下脾切除术[12]。作为一项有创措施，目前临床上进行妊娠期脾切除的病例较少，尚缺乏有关安全性和有效性以及理想的手术方法的证据[10]。有研究证明由于脾切除术后的妇女体内仍存在可通过胎盘的抗血小板抗体，新生儿血小板减少症的发生率可能更高[11]。

3.2 血小板输注当血小板计数＜10×109/L、存在出血倾向或表现，或在手术、分娩前，通常需要输注血小板快速升高血小板水平，以起到止血作用。美国血库协会（AABB）建议当患者在剖宫产或分娩前血小板计数＜50×109/L时进行术前预防性输注血小板[15]。而妊娠期ITP患者通常不建议进行预防性血小板输注[16]。静脉输注血小板是减少产时出血风险的临时措施，但多次输注血小板可诱导机体生成抗血小板抗体，加快血小板的清除，严重时甚至低于输注前水平，临床上应严格把控输注血小板的时机。血小板在体内存活时间短，产后应考虑使用辅助疗法，如氨甲环酸1 g，每日3～4次，以降低产后出血的风险。此外，免疫球蛋白可以延长血小板寿命，在给予IVIg的基础上输注血小板可以有效提升血小板水平，减少不良反应的发生，降低出血风险[1]。

3.3 血小板生成素（TPO）类药物其主要包含重组人血小板生成素（rhTPO）及血小板生成素受体激动剂（TPO-R）。TPO与巨核细胞和血小板表面的细胞因子受体c-Mpl蛋白结合，调节巨核细胞增殖、分化和血小板生成[3]。rhTPO是TPO的重组形式，其在保留了与内源性TPO相同的氨基酸序列的基础上，进一步糖基化[17]。对一线治疗无效且有出血风险的妊娠期重度ITP患者，rhTPO是妊娠期潜在安全有效的治疗选择。rhTPO已经被国家食品药品监督管理局（FDA）批准用于一线治疗无效的ITP患者。在一项多中心研究中，32例妊娠期ITP患者中有74.2%的患者接受rhTPO治疗后部分或完全缓解，且妊娠期ITP患者对rhTPO的总缓解率与非妊娠期ITP患者相同，试验过程中少数患者出现轻度药物不良反应，如头晕、乏力及注射部位疼痛，但患者耐受性良好，为妊娠期重度ITP的治疗提供了新途径[17]。

TPO-R包括非肽类TPO类似物（艾曲泊帕）和TPO拟肽（罗米司汀），已被批准用于非妊娠期ITP的二线治疗，但TPO-R在妊娠期的安全性数据非常有限，长期使用可能会增加妊娠妇女静脉血栓栓塞以及骨髓纤维化等风险。根据国外学者研究发现，在妊娠期应用艾曲泊帕可能会导致胎儿生长受限，罗米司汀停用后母体和新生儿易发生反弹性血小板减少[18]。尽管目前这两种药物均有在妊娠期间使用的个案报道，但国际共识仍不建议妊娠期使用TPO-R[12]。

3.4 免疫抑制剂及其他药物长春新碱、利妥昔单抗、达那唑和大多数免疫抑制药物等均可能由于潜在致畸性而在妊娠期间避免使用。硫唑嘌呤已用于其他妊娠期适应证，如系统性红斑狼疮、器官移植或炎症性肠病，故妊娠期使用相对安全，致畸风险小[19]，但其药物缓解率有待进一步验证。环孢素A已广泛用于治疗不明原因复发性流产（URSA）和其他妊娠期自身免疫病，但也存在延迟作用及缓解率不高的问题。且由于硫唑嘌呤和环孢素A在治疗妊娠期ITP方面数据较少，故暂不做临床推广应用。但Baucom等[20]提出可将甲基强的松龙与IVIg或硫唑嘌呤联合使用，以治疗对口服皮质类固醇或IVIg无效的妊娠期重度ITP患者。

对于妊娠期ITP的二线治疗目前尚未达成国际共识，因此在一线治疗无效的妊娠期重度ITP患者中，治疗方案的制定应考虑患者的孕周及血小板计数，权衡其出血倾向和二线治疗的潜在风险，在降低出血风险的同时，以获得良好的妊娠结局。

4 妊娠期重度ITP的分娩时机及方式

重度ITP并不意味着立刻终止妊娠，原则上应等待自然分娩，但应结合其血小板水平、出血倾向、是否伴有产科并发症及胎儿成熟度及宫内情况综合评估，在有综合救治能力的产科医院选择适当的时机分娩，以防止威胁生命的出血。当标准治疗失败，血小板持续下降或出现严重的出血症状时，孕34周前通过对症及期待治疗尽可能延长妊娠时间，孕34周后则考虑终止妊娠[12]。

对于ITP妊娠妇女，分娩方式取决于产科适应证。尚无证据证明剖宫产可降低新生儿颅内出血的风险，美国妇产科学会建议针对有出血风险的胎儿/新生儿，分娩过程中应避免采取如胎吸、产钳助产等操作[10]。当患者进行阴道分娩时血小板低于30×109/L，或进行剖宫产时血小板低于50×109/L，则出血风险显著增加[12]。因此，无论选择哪种分娩方式都应于围生期严密监护，并给予必要的支持疗法（如输注血小板、糖皮质激素等），快速增加血小板计数以降低出血风险。新生儿血小板的最低值大多发生在最初2～5 d，故颅内出血不一定是产时并发症，也可能发生于产后。妊娠期ITP妇女的新生儿在出生后连续3 d及第7天有必要监测血小板计数，观察期间若血小板计数＜50×109/L时，应行头颅超声等影像学检查[15，21]。

综上，妊娠期ITP作为一种常见的自身免疫性血液疾病，其发病机制有待进一步深入探究。重度ITP对母儿有潜在的风险，产后出血、早产及新生儿血小板减少症等不良妊娠结局的发生率与母体血小板计数成反比。妊娠期重度ITP的一线治疗仍然是口服皮质类固醇和静脉输注免疫球蛋白，当一线治疗无效时，尽管存在较多的二线治疗方式，但这些选择在妊娠期具有未知的风险，治疗应取决于患者的具体情况，灵活制定救治方案。重度ITP的治疗和分娩需要多学科的共同协作，及时发现病情变化，明确诊断，给予有效的治疗措施，减少不良妊娠结局的发生。