胰高血糖素样肽1受体激动剂在肥胖型PCOS不孕患者中的应用进展

杨泽欣，王俊超

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄期女性常见的内分泌紊乱疾病。肥胖症作为一种全球性疾病，可增加患者心血管疾病、2型糖尿病（type 2 diabetes mellitus，T2DM）、癌症、骨关节炎和睡眠呼吸暂停的风险[1]。目前育龄妇女的肥胖呈现急剧增长的趋势，肥胖增加了女性不孕的风险，损害下丘脑-垂体-卵巢（hypothalamicpituitary-ovarian，HPO）轴，影响卵母细胞质量和子宫内膜容受性[2]。与非PCOS女性相比，PCOS女性肥胖发生率更高，肥胖不但会影响PCOS的表型和严重程度，还会影响PCOS患者的妊娠结局[3]。

综述肥胖/超重PCOS女性发生不孕的机制，胰高血糖素样肽1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）在肥胖型PCOS女性中分泌模式的改变，提示GLP-1受体激动剂（GLP-1 receptor agonists，GLP-1RA）可作为肥胖型PCOS女性的治疗选择。

1 肥胖型PCOS与生殖

PCOS以高雄激素血症、稀发/无排卵、卵巢多囊样改变以及生育能力下降为主要特征[4]，是造成育龄期女性无排卵性不孕最常见的原因，且PCOS患者妊娠并发症和子宫恶性肿瘤的发病风险增加[5]。而肥胖对女性生育力损害涉及多个方面，除卵母细胞损害和子宫内膜容受性改变外[6]，患者对促排卵药物反应性降低，促性腺激素（gonadotropins，Gn）用量及周期取消率增加[7]。PCOS女性中约20%～69%伴有肥胖，肥胖型PCOS女性发展为糖尿病前期、T2DM和心脑血管疾病的风险增加，肥胖与PCOS患者不良妊娠结局有关，增加了其胎膜早破、早产、胎盘早剥、剖宫产及新生儿先天性畸形的风险[8]。肥胖型PCOS女性助孕治疗效果不佳。一项横断面研究表明，非PCOS患者接受卵细胞质内单精子注射（intracytoplasmic sperm injection，ICSI）治疗的临床妊娠率高于PCOS非肥胖女性（38.5%vs.26.4%，P＜0.05）及PCOS肥胖女性（38.5%vs.23.8%，P＜0.05）[9]。

从代谢角度看，脂肪组织参与性激素代谢，PCOS患者外周雄激素向雌激素转化增加，肝脏合成性激素结合球蛋白（sex hormone binding globulin，SHBG）减少，血清中游离雌二醇和睾酮增加，负反馈抑制HPO轴，影响促性腺激素生成。黄体生成激素（luteinizing hormone，LH）过度分泌以及雄激素与雌激素成比例增加，导致整体内分泌环境改变，影响卵泡发育[10]。高胰岛素血症又进一步导致SHBG减少，并刺激卵巢产生雄激素。这些改变是造成PCOS患者排卵障碍和月经紊乱的原因，并影响PCOS的进展。PCOS女性常伴胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），IR和高胰岛素血症加重了PCOS症状；另一方面，PCOS患者雄激素生成增加，内脏及腹部脂肪堆积[11]，又加重了IR和高胰岛素血症，形成恶性循环。有研究表明，在肥胖型PCOS患者中，IR与肥胖相关的代谢异常机制比高雄激素血症导致PCOS患者无排卵和（或）稀发排卵机制更重要[12]。

2 脑-肠轴（brain-gut axis）在PCOS中的作用

胃肠道是体内唯一由中枢神经、肠神经和自主神经共同支配的系统，而脑-肠轴是将大脑与胃肠道联系起来的神经－内分泌－免疫网络双向通道，包括中枢神经系统、自主神经系统、肠神经系统、神经内分泌系统和免疫系统[13]。脑肠肽（brain gut peptide，BGP）是一类分布于神经系统及胃肠道的小分子多肽物质，具有神经递质和激素的双重功能，是脑-肠轴的重要组成部分，主要分为胃肠肽类激素、胃肠神经肽和神经肽3类。胃肠道与大脑通过迷走神经和脊髓纤维进行双向互动，而BGP在其中发挥信息传递的功能。脑-肠轴与肥胖、PCOS高度相关[14-15]。

中枢神经系统、BGP以及脑-肠轴在能量代谢稳态中共同发挥作用，营养物质、胃肠激素和瘦素等信号分子通过外周和中枢神经系统调节饮食行为。正常情况下，胃肠激素[如肽YY3-36（peptide YY3-36，PYY3-36）、GLP-1、缩胆囊素（cholecystokinin，CCK）、生长激素释放肽（ghrelin）]以及营养物质（如葡萄糖、游离脂肪酸）提供短期膳食信号，血清瘦素水平提供长期能量存储信号，中枢神经系统则具有整合集成的作用[16]。在胃肠激素中，ghrelin是唯一能刺激食欲的激素，而CCK、GLP-1和PYY3-36则能增强饱腹感。PCOS女性倾向于高脂高糖低膳食纤维饮食，并显示出食欲调节和饱腹感受损，患者常伴有肥胖和IR，反过来又加重了内分泌和代谢紊乱[17]。肥胖型PCOS女性各类胃肠激素（包括ghrelin、GLP-1、CCK和PYY）水平均低于瘦型PCOS女性或正常女性，ghrelin和CCK水平异常与高雄激素血症有一定相关性，且ghrelin和PYY水平下降与IR的抵抗程度有关[18]。BGP水平与PCOS的关系仍然存在争议，且研究多在肥胖型PCOS患者中进行，胃肠激素失调可能参与了PCOS患者IR的发展，但仍需进一步研究[19]。

3 GLP-1与PCOS的关系

GLP-1主要在十二指肠、回肠和结肠的朗格汉斯细胞（langerhans cell）内合成并分泌，餐后与热量摄入成比例释放，可发挥70%～80%肠促胰岛素作用，碳水化合物和脂肪是GLP-1分泌的有效刺激物。GLP-1通过迷走神经反射降低食欲，维持血糖稳态，餐后胃肠道释放GLP-1在饱腹感调节中起重要的生理作用。GLP-1通过G蛋白耦联GLP-1受体发挥作用，GLP-1受体在肺和胰腺中表达最高，其次为胃、肠、肾、心脏和大脑，生殖系统中也存在GLP-1受体[20]。GLP-1对HPO轴有一定的调节作用，可调节下丘脑促性腺激素释放激素（gonadotropin-releasing hormone，GnRH）神经元活性（主要通过提高局部GLP-1水平以及增加下丘脑GLP-1受体表达），并通过下丘脑间接调节垂体分泌Gn。GLP-1受体同样在卵巢中表达，且已在临床前和临床研究中观察到GLP-1对性激素分泌的调节作用[20]，提示其可能是连接生殖系统和代谢的重要调节信号之一[21]。

关于PCOS女性GLP-1分泌模式的改变情况有多项研究进行了探讨。口服葡萄糖耐量试验（oral glucose tolerance test，OGTT）中，通过重复测量方差分析比较PCOS组与健康对照组GLP-1分泌与时间的关系，结果显示2组相比GLP-1分泌有明显不同的时间依赖性（GLP-1分泌水平与时间存在交互作用，P＜0.002）：OGTT早期阶段到60 min时，2组GLP-1浓度相似，此后PCOS组GLP-1浓度开始下降，到180 min时PCOS组GLP-1浓度显著低于健康对照组（P＜0.05）[22]。PCOS肥胖型患者餐后GLP-1分泌低于PCOS瘦型患者，也提示了该激素分泌模式在两种类型PCOS患者中并不相同[19]。另一项包含28例PCOS肥胖女性的研究表明，糖尿病前期状态的PCOS肥胖女性GLP-1水平明显低于糖耐量正常的PCOS肥胖女性，且120 min时GLP-1水平＜3.02 pmol/L与糖尿病前期状态相关[23]。以上研究均提示PCOS患者存在GLP-1分泌模式改变，OGTT中晚期GLP-1水平下降可能是PCOS女性糖尿病前期状态的早期标志。

4 GLP-1RA在肥胖型PCOS患者减重以及不孕治疗中的作用

减重可改善PCOS女性高雄激素血症、代谢情况和生殖功能，是PCOS治疗中的关键措施。一项包含127例女性的回顾性队列研究分析显示，肥胖女性体质量减轻（≥5%）可改善其临床妊娠率[24]。一项包含40项研究的Meta分析表明，减重可提高PCOS女性临床妊娠率和活产率，同时有助于改善排卵和月经紊乱[25]。另一项研究发现，超重/肥胖PCOS不孕妇女干预生活方式及减轻体质量后的延迟氯米芬排卵诱导治疗比立即进行氯米芬治疗更能改善排卵和活产率[26]。尽管针对PCOS的一线疗法是生活干预（饮食和运动）减重，但PCOS肥胖女性对生活干预的依从性较差，减重效果不佳。

GLP-1RA为肥胖型PCOS提供了新的治疗选择。GLP-1RA可与内源性肠分泌激素GLP-1受体结合发挥类GLP-1作用，以葡萄糖依赖的方式增强胰岛β细胞分泌胰岛素，抑制α细胞分泌胰高血糖素，可改善患者糖代谢，但不引起明显的低血糖反应，与中枢GLP-1受体结合使其食欲下降并产生饱腹感[27]。目前我国上市的GLP-1RA药物主要包括艾塞那肽、艾塞那肽周制剂、利拉鲁肽和利司那肽，主要用于T2DM治疗，常见不良反应包括胃肠道反应以及头痛[28]。

GLP-1RA可辅助PCOS女性减重、改善患者代谢状态和心理状态。一项72例PCOS肥胖女性的随机临床试验显示，利拉鲁肽或安慰剂1.8 mg，1次/d，治疗26周，使用利拉鲁肽可更好地实现减重、降低肝脏脂肪和内脏脂肪含量（P＜0.01）、增加外周血中SHBG水平（P=0.03）并轻度减少外周血方面游离雄激素水平（P=0.054）[29]。一项Meta分析显示，GLP-1RA在改善胰岛素敏感性、减重及减少腹围方面优于二甲双胍，是PCOS肥胖女性，特别是伴有IR时的理想选择[30]。一项包括20例超重/肥胖PCOS患者的研究表明，接受艾塞那肽5 μg/次，2次/d，治疗4周后继续使用艾塞那肽10 μg/次，2次/d，治疗12周，与治疗前相比，PCOS患者的心血管风险指数下降(包括体质量降低，内皮功能、炎症以及凝血功能血清标志物改善）[31]。一项年轻PCOS肥胖型女性与非PCOS女性的病例对照研究显示，每日使用利拉鲁肽1.8 mg治疗6个月后，2组体质量均显著下降，且世界卫生组织生活质量调查表（WHOQOL-BREF）结果表明，PCOS患者身体健康、心理健康和社会健康三个维度均得到显著改善（P＜0.05）[32]。

GLP-1RA同样可提高PCOS女性自然妊娠率并改善助孕结局。PCOS患者子宫内膜容受性较差，与异常类固醇激素水平、IR和炎症状态有关，艾塞那肽可缓解炎症状态和氧化应激，改善糖尿病模型大鼠子宫内膜纤维化，提示其对改善PCOS患者子宫内膜容受性具有潜在作用[21]。一项包含72例PCOS女性的随机对照研究使用GLP-1RA除辅助减重外，还可改善PCOS女性月经紊乱、降低游离雄激素水平、增加SHBG水平、减小卵巢体积[33]。在一项176例PCOS超重/肥胖女性的前瞻性随机对照试验中，两组先分别使用GLP-1RA 10 g/次，2次/d或二甲双胍1 000 mg/次，2次/d，治疗12周，后两组均单独使用二甲双胍1 000 mg/次，2次/d，继续治疗12周，GLP-1RA组自然妊娠率高于二甲双胍组（43.60% vs.18.70%，P＜0.05）[34]。另一项28例肥胖PCOS不孕患者的前瞻性随机对照试验中，二甲双胍1 000 mg/次，2次/d，或二甲双胍1 000 mg/次，2次/d联合低剂量利拉鲁肽1.2mg，1次/d，治疗12周，停药4周后进行控制性卵巢刺激，2组减重效果差异无统计学意义，联合用药组临床妊娠率及12个月内累积妊娠率高于单独使用二甲双胍组（85.7% vs.28.6%，P=0.03；69% vs.36%，P＜0.05）[35]。GLP-1RA在PCOS管理与治疗中具有相当的潜力，可辅助减重并改善PCOS患者代谢状况、生育力和辅助生殖技术（assisted reproductive techniques，ART）结局[36]。

5 结语

GLP-1分泌模式改变和肥胖型PCOS之间存在潜在联系，而减重是改善患者生育力的最佳治疗手段。对于超重/肥胖PCOS女性的助孕治疗应具有综合性，重视其内分泌紊乱以及整体代谢异常。GLP-1RA为PCOS女性，特别是伴有超重/肥胖以及代谢紊乱的患者提供了新的治疗选择，对改善PCOS女性生育力以及ART结局有重要意义。