多囊卵巢综合征致子宫内膜病变相关影响因素研究进展

曹婧，苏芮，王晓慧

多囊卵巢综合征（polycystic ovary syndrome，PCOS）是育龄妇女常见的内分泌疾病，影响8%～17%育龄妇女的身心健康[1]。以往研究发现，PCOS患者发生子宫内膜病变的风险为35%～49%，在合并子宫内膜不典型增生（endometrial atypical hyperplasia，EAH）时发生子宫内膜癌（endometrial carcinoma，EC）的概率为0.1%，远高于正常人群的0.025%，且多见于年轻女性[1-2]。EC为发生于子宫内膜的上皮性恶性肿瘤，主要分型有两种。①雌激素依赖型：此型多见，均为子宫内膜样腺癌，占早期EC的75%，多由EAH发展而来，此型雌、孕激素受体多阳性。PCOS相关EC多表现为此型。②非雌激素依赖型：此型少见，其病理改变主要有浆液性乳头状癌、透明细胞癌和黏液性癌。目前对于PCOS相关子宫内膜病变发生发展的具体发病机制尚不清楚，所以明确其发病机制对疾病早期诊断及寻找治疗新靶点有重要意义。

1 PCOS病理组织学类型

PCOS患者因其排卵障碍引起黄体功能缺陷使子宫内膜失去正常的周期性改变，致内膜表现为以下3种。①以无排卵型子宫内膜为主，此型发生内膜增生可能性大，可伴不同程度的不典型增生甚至发生癌变；②少数表现为排卵型子宫内膜，多伴分泌反应不佳；③部分表现为增生与分泌混合型。对于PCOS所致内膜病变，根据其组织学表现可分为5种。①单纯性增生：腺体数目增多、外形不规则、轻度拥挤，部分腺腔扩张，形成大小不等的囊性变；无细胞的不典型改变。②复杂性增生：增生腺体外形不规则，有明显结构的复杂性和背靠背的拥挤；无细胞的不典型增生。③单纯性不典型增生：单纯性增生的病变伴细胞的不典型增生和极性消失。④复杂性不典型增生：复杂性背靠背拥挤的腺体伴细胞的不典型增生和极性消失。⑤腺癌：腺体不规则浸润伴有促纤维增生的间质反应；增生的腺体融合形成筛状，无间质的介入；增生的腺体有广泛的乳头形成；间质被鳞状上皮取代[3]。

2 PCOS致子宫内膜病变的影响因素

2.1 内分泌代谢改变与子宫内膜病变

2.1.1 雌激素PCOS患者因排卵障碍致子宫内膜缺乏孕激素抵抗而长期受单一雌激素刺激，促使内膜细胞增殖分裂、降低机体免疫系统对异常细胞的识别，致发生EAH和EC。王立群等[4]通过构建PCOS大鼠模型发现PCOS大鼠子宫内膜上皮细胞的凋亡率显著降低，正常衰老细胞及癌变细胞不能被及时消灭，最终引起细胞癌变，多考虑与长期雌激素刺激子宫内膜细胞有丝分裂有关。

雌激素主要通过以下机制参与内膜病变。①通过磷酸酶和张力蛋白同源物（PTEN）：PTEN又称MMACI基因，位于10q23～24染色体[5]，可抑制子宫内膜过度增生及癌变。PTEN是磷脂酰肌醇3激酶（phosphatidylinositol 3 -kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）通路的负调控基因[6]，此通路作用机制为上游信号传导引起PI3K活化后激活磷脂酰肌醇3，4，5－三磷酸（phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate，PIP3），激活的PIP3进一步激活AKT磷酸化从而抑制细胞增殖诱导其凋亡[7-8]。磷酸酶和张力蛋白同源假基因1（PTENP1）是微小RNA-20a（miR-20a）的靶基因，PCOS患者表现高雌激素水平，雌激素与miR-20a受体结合后可抑制PTENP1及PTEN基因表达[9]。李可君等[10]对36例PCOS患者和28例非PCOS患者子宫内膜组织PTEN表达水平进行检测发现，PCOS组子宫内膜中PTEN蛋白的表达水平低于对照组（P＜0.05），PCOS子宫内膜病变组低于PCOS内膜正常组（P＜0.01），说明子宫内膜中PTEN表达水平的下降或缺失与PCOS患者子宫内膜病变有关。正常情况下PTEN可通过抑制PI3K-AKT通路诱导细胞周期停滞，但若其表达下降、功能缺失则失去对此通路的负调控使AKT过度磷酸化，导致细胞增殖加快引起癌变；再者PI3K-AKT的活化可使有缺陷的DNA进入有丝分裂期，主要机制是活化的AKT可直接磷酸化DNA从而损伤细胞周期检测点激酶1（CHK1）的Ser280位点，Ser280的磷酸化使CHK1转位至胞质从而抑制G2期DNA损伤监控点的功能，使DNA损伤监测点缺陷，导致基因组不稳定，易致肿瘤发生。因此，雌激素可通过PTEN参与内膜病变发生。②通过血管内皮生长因子（VEGF）：VEGF是调节血管生成的重要因子，其表达受雌、孕激素的影响。PCOS患者长期高雌激素状态促使VEGF高表达，可诱导肿瘤血管生成、促进肿瘤生长侵袭。以往研究发现VEGF可通过激活PI3K-AKT通路促进细胞增殖癌变[11]，因此推测在雌激素致内膜病变过程中，VEGF可能与PTEN存在协同交叉作用。③通过富半胱氨酸蛋白61（Cyr61）：Cyr61是基质细胞蛋白CCN蛋白家族中的一种细胞外基质相关蛋白，与细胞增殖凋亡、血管形成及肿瘤发生密切相关。相关研究证实Cyr61在PCOS患者正常子宫内膜增殖期高表达，分泌期低表达，而发生内膜增生时增殖期和分泌期均高表达，且其研究前期还发现雌激素可在短时间内调控Cyr61表达[12]，故PCOS患者Cyr61高表达也可反映子宫内膜对雌激素的高反应性，可知PCOS患者可通过表达某些因子来提高内膜对雌激素的敏感性，从而影响病变进展。④通过雌激素受体（estrogen receptor，ER）及其代谢产物：PCOS患者子宫内膜长期受雌激素刺激使ER增多，胰岛素抵抗（insulin resistance，IR）及机体代谢紊乱引起性激素结合球蛋白（SHBG）表达降低，增加游离雌激素水平致ER增多，均可增加子宫内膜对雌激素反应性，从而参与内膜病变[13-15]；再者雌激素代谢产物具有致癌作用，可导致DNA损伤、突变，引起内膜病变。

2.1.2 胰岛素多数研究提出PCOS所致IR、高胰岛素血症与子宫内膜病变关系密切[16]。罗国群等[17]通过对PCOS患者IR指数（homeostasis model assessmentinsulin resistance，HOMA-IR）进行稳态模型评估发现，PCOS患者HOMA-IR高于健康人群，且PCOS患者中伴子宫内膜增生者HOMA-IR明显高于内膜正常者，说明IR与内膜病变关系密切。再者PCOS患者IR可引起代偿性高胰岛素血症，生理剂量的胰岛素维持机体能量平衡，而超剂量的胰岛素可提高细胞能量利用，促进子宫内膜上皮和间质细胞的增殖癌变，因此IR及高胰岛素血症在内膜病变的进展中意义重大。

胰岛素主要通过以下机制参与内膜病变。①通过胰岛素样生长因子1（insulin-like growth factor 1，IGF-1）：PCOS患者IGF-1多过度表达。IGF-1是促有丝分裂原，可促进细胞分裂增殖，且IGF-1可反式激活G蛋白耦联的雌激素受体（GPER）启动子使GPER表达增加，使其靶基因结缔组织生长因子基因表达增加[18]，促进内膜细胞增殖转移，对EC的发生、发展起重要作用。②通过激活PI3K：上皮-间质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）是指细胞黏附分子E-钙黏蛋白（E-cadherin，E-cad）表达减少。EMT可通过激活多条细胞通路使细胞间黏附性降低，对肿瘤浸润与转移起重要作用。哺乳动物雷帕霉素靶蛋白（mTOR）是细胞生长和增殖的重要调节因子，是PI3K-AKT通路下游重要的丝/苏氨酸蛋白激酶。PCOS患者高胰岛素水平可过度激活PI3KAKT-mTOR通路，而PI3K-AKT-mTOR活化是EMT的中心环节，该通路活化后可致B细胞特异性莫洛尼小鼠白血病病毒插入位点1（B-cell specific Moloney murine leukemiavirus insertion site 1，BMI-1）、锌指转录因子Snail和Slug表达增加，抑制E-cad表达从而启动EMT，促进肿瘤发展[19]，在内膜病变进展过程中有重要意义。③通过TET1（ten eleven translocation 1）：TET1是一种依赖α-酮戊二酸和Fe2+的双加氧酶，PCOS患者高胰岛素水平可使TET1表达上调，从而促使GPER表达，激活PI3K-AKT信号通路，参与肿瘤细胞的转移和黏附等[20]。既往研究发现子宫内膜病变患者组织中TET1表达水平明显高于正常内膜组，降低TET1的表达水平后子宫内膜癌细胞的增殖、迁移和侵袭的能力均受到抑制，且其表达在内膜病变发生早期即已出现，且随内膜增生性病变加重而增加[21]，说明其对PCOS患者早期内膜病变有预测价值，也可推测胰岛素通过影响TET1介导的GPER上调引起细胞癌变。④通过杂合配对盒6（paired box protein 6，PAX-6）：PAX-6是一种转录因子，其表达受胰岛素水平调节。近年研究发现，PCOS患者的高胰岛素水平导致PAX-6长期处于高表达状态，而PAX-6可直接结合CDKN1B基因的启动子，使子宫内膜上皮细胞正常基因转录受到影响，导致细胞无限增殖[22]。

2.1.3 雄激素雄激素过多是PCOS最常见症状之一。高雄激素血症可通过影响某些细胞因子及其他激素水平引起内膜病变。

雄激素主要通过以下机制参与内膜病变。①通过增加雌激素水平：以往研究指出PCOS患者垂体对促性腺激素释放激素的敏感性增加，致黄体生成激素分泌增加从而使卵泡膜细胞中雄激素合成增多，最终促进颗粒细胞分泌雌激素；PCOS患者体内高胰岛素水平可抑制SHBG水平，也可使卵巢合成甾体激素的限速酶芳香化酶细胞色素P450（aromatase cyto-chrome P450）活性增加[13-15]，这些均可使游离雄激素增加，而后在体内通过Δ4途径升高雌激素水平，引起内膜病变。②通过影响胶原纤维数量：有学者通过对雌性大鼠注射脱氢表雄酮模拟PCOS高雄激素环境，发现注射脱氢表雄酮的大鼠子宫上皮细胞大小及其肌层组织厚度明显增加，通过对比发现，注射脱氢表雄酮的大鼠与未注射脱氢表雄酮的大鼠相比，胶原纤维组织水平较高[23]。既往通过对乳腺组织从正常向癌变转化过程的研究发现，胶原纤维数量逐渐增加，说明胶原纤维水平与肿瘤进展密切相关[24]。因此，PCOS患者体内高雄激素水平可影响胶原纤维数量从而导致癌变发生。

2.2 炎症与子宫内膜病变炎症可导致细胞分裂过度、突变增加和凋亡减少，从而导致肿瘤发生[25]。Kubyshkin等[25]通过对单纯性增生、复杂性增生和复杂性不典型增生患者子宫内膜中炎症因子白细胞介素1β（IL-1β）、IL-6、肿瘤坏死因子α（TNF-α）水平比较发现，随内膜病变程度加深，炎症因子水平逐渐升高，提示PCOS患者长期处于炎症状态，且单纯性增生患者血清中雌二醇水平显著升高，而在其他类型内膜增生患者中却无明显差异，可推测早期内膜单纯性增生可能因高雌激素作用引起，而后期炎症因子可能作为独立因素导致内膜进一步病变。因此，炎症反应在PCOS患者内膜病变发展中的作用不可忽视，也为此疾病的治疗提供了新思路。

2.3 微卫星不稳定（microsatellite instability，MSI）与子宫内膜病变MSI是在DNA错配修复基因（MMR基因）异常致DNA复制过程中产生的错配微卫星序列不能被纠正而产生不同长度的新等位基因时发生，可导致癌基因或抑癌基因异常表达而发生细胞不可控性增殖[26]。PCOS所致EC多见Ⅰ型EC，而MMR缺乏所致EC也多见Ⅰ型，说明MMR缺乏所致EC与PCOS所致EC有关，主要原因是MMR基因突变时导致MMR蛋白表达异常引发MSI，影响正常细胞增殖，为肿瘤细胞产生提供有利环境。有研究表明，随着内膜病变程度加深，MMR蛋白表达缺失率也随之增加[27]。目前虽然没有直接的研究表明MSI与PCOS患者内膜病变进展有关，但通过此联系，对于此类疾病的早期诊断及治疗提供了新的靶点。

2.4 微小RNA（miRNA）与子宫内膜病变MiRNA是一类内源性非蛋白编码单链RNA，其可在转录后水平对各种基因进行调控并参与细胞增殖分化及炎症反应等，对癌症的诊断及预测预后有重要价值。研究表明，miRNA表达失调在PCOS疾病发展中发挥作用，PCOS患者可高表达miR-141-3p，降低死亡相关蛋白激酶1表达，细胞凋亡减少；高表达miR-183-6-182抑制叉头框蛋白（forkhead box O1，FOXO1）表达促使颗粒细胞增殖，增加雌激素分泌；高表达miR-33b-5p 减少葡萄糖转运蛋白4（glucose transporter 4，GLUT4）表达，导致血糖升高和IR[28]。因此，miRNA表达失调可导致体内多种基因表达异常引起机体产生病理变化，从而影响疾病进展。但目前的研究尚无法明确miRNA表达异常与PCOS所致内膜病变远期预后的关系，对其可能的机制仍需进一步研究。

2.5 其他相关因素与子宫内膜病变

2.5.1 糖尿病糖尿病患者EC的发病风险较非糖尿病患者高68%[29]，且伴有IR的非糖尿病患者也有较高的发病率[30]。长期高血糖可导致细胞无氧酵解增加，使机体出现乳酸堆积和氧化应激。乳酸堆积可促进细胞分化、分解破坏细胞基质促进细胞迁移，在肿瘤细胞分化和迁移时有促进作用。机体氧化和抗氧化平衡破坏引起氧化应激，PCOS伴糖尿病患者多存在氧化应激，可使机体产生大量活性氧，其通过调控多种代谢过程和细胞通路，导致DNA、RNA、蛋白质结构改变和功能失调，为肿瘤发生发展提供条件[31]。

2.5.2 肥胖肥胖作为一种独立因素，影响多种疾病及肿瘤的发生发展。研究发现体质量指数（BMI）每增加5 kg/m2，发生EC的风险增加60%[30]。①对于绝经前妇女，肥胖可导致排卵障碍影响孕激素分泌，使内膜持续处于增殖状态；对于绝经后妇女，脂肪组织为雌激素主要合成部位，而PCOS患者有较高的肥胖率，可增加雌激素合成，再者脂肪组织对芳香化酶水平及其活性的正性调节和对SHBG的负性调节都可使体内雌激素水平增加致内膜病变[14]。②增加瘦素合成、降低脂联素生成致EC发生。

3 结语

综上，PCOS作为女性常见的内分泌疾病，不仅所表现的不孕、月经失调和多毛等对育龄妇女造成很大影响，其远期并发症更因未得到临床医生的关注而造成严重后果。目前临床上对于PCOS的防治多采取个体化治疗，根据患者年龄及需求采取不同的治疗方法，但对于其远期并发症的诊断及治疗仍不可忽视。子宫内膜癌作为女性常见的肿瘤，也是在对PCOS患者长期治疗时需要加以关注的疾病。对一些基因，如PTEN、TET1、Cyr61和VEGF等在PCOS相关内膜病变中的作用不容忽视，可进行进一步研究以确定其在病因和诊疗中的作用。