宫内外复合妊娠的诊断与治疗

常晓英，王丽艳，沈豪飞，宋霁，许灵波，张学红

宫内外复合妊娠（heterotopic pregnancy，HP）是一种特殊类型的异位妊娠（ectopic pregnancy，EP），指宫内妊娠（intrauterine pregnancy，IUP）和EP同时存在[1]。EP发生部位以输卵管壶腹部最常见，其他部位包括宫角、宫颈、卵巢、腹腔、剖宫产瘢痕处、子宫肌壁间、残角子宫和输卵管残端等。HP的发病率在自然妊娠中较罕见，约为1/30 000[2]。近年来，随着辅助生殖技术（assisted reproductive techniques，ART）的广泛应用，HP的发病率约为1/300～1/100[2-3]。HP早期因同时合并IUP且症状和体征缺乏特异性，在临床中易出现漏诊和延迟诊断，可引起异位妊娠组织发生破裂导致大出血，还可导致宫内胎儿流产等不良产科结局。关于HP的病例报告已有较多的研究，而就其全面系统性研究的综述相对较少。综述HP的病因、临床表现，诊断，治疗及预后等，以期为后期临床中HP的诊疗提供帮助。

1 发病机制

HP的发病机制尚未完全清楚，但其发病的高危因素与EP相似。研究发现既往盆腔手术尤其是输卵管手术史、流产史、EP史、盆腔及输卵管慢性炎症、促排卵及ART等都是HP的高危因素[4]。

1.1 输卵管因素HP以输卵管妊娠最为常见（占95%），输卵管因素是导致HP的主要原因。①输卵管炎症：炎症使输卵管黏膜皱襞粘连，管腔变窄，且纤毛功能也不同程度地受损，使受精卵在输卵管内运行受阻而无法正常返回宫腔。②既往输卵管妊娠史和手术史：既往输卵管妊娠史的患者，不论是经药物治疗后自然吸收者，还是经手术治疗的患者，再次妊娠时HP的发生率明显增加。此外，既往盆腔手术史的患者可导致输卵管机械性损伤，也增加了HP的发生率。③输卵管发育不良或功能异常：如输卵管过长、黏膜纤毛缺乏等均可导致输卵管妊娠的发生。输卵管积水和输卵管阻塞也会损害输卵管的功能。此外精神压力过大，情绪焦虑低落也可引起输卵管痉挛和蠕动异常，影响受精卵正常运行。

1.2 雌孕激素失调控制性促排卵会使体内内分泌水平发生生理性的变化。高雌激素水平增加了子宫平滑肌的兴奋性和输卵管肌节律性收缩的振幅，而输卵管的纤毛活动减弱不能及时地将胚胎输送到宫腔，从而使胚胎滞留于输卵管内，增加了HP的发生率。此外，促排卵所致的低孕激素状态对输卵管的拮抗作用减弱，影响输卵管的运动，增加HP的发生风险。

1.3 ART其应用是导致HP发生的重要因素之一，发生机制可能与以下因素有关：①移植的胚胎数。有学者报道，HP发生的前提条件是移植2个及2个以上的胚胎[5]。因此，国内外研究者建议为预防HP及EP的发生，胚胎移植的数量应控制在2个以内。②移植胚胎的周期。与新鲜周期胚胎移植相比较，冻融胚胎移植周期更接近于自然妊娠生理，移植后EP发生率较低。认为在控制性卵巢刺激周期中，较高的雌激素水平增加了子宫的收缩力，同时卵巢过度刺激影响了子宫内膜容受性[6]。③移植胚胎的时间。相关研究表示移植D3的胚胎EP的发生率明显高于囊胚移植，是因为D3的胚胎发育与子宫内膜发育不同步，不能使胚胎立即着床，胚胎游走能力较强，增加了EP发生的风险[7]。此外，移植时注射量过多、移植管位置过低、移植时注射压力过大均可增加HP的发生率。

1.4 其他子宫肌瘤或卵巢肿瘤增大会压迫输卵管，导致其通畅性受阻，影响受精卵运行。此外吸烟、剖宫产史、流产史、口服避孕药、放置宫内节育器等均可增加HP的发生。相关研究阐述，在进行体外受精/卵细胞质内单精子注射-胚胎移植（IVF/ICSI-ET）之前，宫腔镜一般作为常规的检查，对子宫性因素做了及时处理，即子宫性因素和HP的发生无相关性[8]。

2 症状与体征

约50%的HP患者无明显症状，腹痛、附件包块、腹膜刺激和子宫增大是HP妇女的常见症状和体征[9]。但HP可表现为IUP或EP或两者兼有的症状，IUP的存在往往阻碍了HP的早期诊断和早期干预。因此在无症状的患者中也不应排除有并发EP的可能。HP的常见症状有停经、腹痛、阴道出血和腹部包块，严重者还可出现失血性休克。

3 诊断

HP的诊断是复杂的，早期诊断基于其临床症状、血人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin，hCG）水平和经阴道超声的联合应用。虽然血hCG和阴道超声的联合应用提高了EP诊断的敏感度，但仍有一定比例的患者被误诊或延迟诊断[4]。与普通的EP不同，HP的危险性较大，在妊娠早期不易确诊，可导致EP病灶破裂、IUP流产，严重者可危及患者生命。因此早发现、早诊断对HP患者的治疗和预后有着决定性的作用。

3.1 超声检查作为诊断HP的主要手段，可早期发现并有助于评估宫内胚胎的发育情况和明确EP病灶的部位和大小。但早期由于合并IUP，且EP的妊娠囊可因血供不足，营养支持较差，发育落后于宫内妊娠囊，增加了早期诊断的难度，因此对有高危因素者应提高警惕。如通过ART助孕的患者，由于卵巢受刺激体积增大会掩盖EP的妊娠囊，建议患者应在孕4～6周内常规行阴道检查，确认妊娠部位，以减少对母体和宫内胎儿的危害[10]。同时，经阴道超声诊断EP的敏感度在孕5～6周时仅为56%，所以，即使经阴道超声检查附件区妊娠囊也可被误认为黄体破裂出血或卵巢囊肿，尤其是在卵巢过度刺激的情况下[11]。

3.2 血hCG的测定因与IUP同时存在，血hCG的水平不具有特异性，但当人工流产或自然流产后血hCG水平持续升高时应高度警惕EP的存在。有学者认为可以将孕14天和孕21天的hCG值进行比较，并研究孕21天hCG/孕14天hCG的比值，若比值在10～15之间，则有继续妊娠的可行性[10]。对于hCG水平高于预期的患者建议通过反复查血hCG水平和阴道超声密切监测。有研究表明IVF-ET后14 d血hCG水平升高、孕激素（P）水平降低也可能是HP的危险因素[9]。然而，也有学者认为HP患者经IVF-ET术后血hCG和雌二醇（E2）的水平低于正常孕妇[12]，因此，对于血hCG水平的测定对于HP的诊断意义有待进一步明确，应提高警惕，加强监测。

3.3 经阴道后穹窿穿刺其是一种较为简单、可靠的诊断方法，适用于输卵管EP怀疑有腹腔内出血的患者，经阴道后穹窿穿刺抽出不凝血则提示腹腔内有出血。但当出血量少、血肿位置较高且直肠子宫陷凹有粘连发生时可能抽不出血液，但也不应排除对EP的诊断。

4 治疗

HP破裂导致盆腔内出血是孕妇早期死亡的主要原因。关于HP的最佳治疗方式，尚无统一的共识。若患者无生育需求，则治疗相对容易；但大多数接受ART后的HP患者都有着强烈的生育需求，希望在保留IUP的同时消除EP，这就使得HP的治疗更具有复杂性和挑战性。HP治疗的重点在于安全、有效去除EP病灶的基础上尽量减少对宫内胎儿的影响。包括期待治疗、药物治疗，选择性减胎术、手术治疗等，需个体化选择治疗方案。

4.1 期待治疗少数个案报道表示，EP也有发生流产的可能，因此对于血流动力学稳定、hCG有下降趋势且无症状的患者可采取期待治疗[13]。该疗法最大的优点就是减少了手术和药物引起的并发症和不良反应。但由于同时合并IUP，HP患者的血hCG以及P水平不能完全反映EP病灶的真实情况，对期待治疗的指导作用非常有限，可能在观察的过程中随时有异常情况的发生。因此不建议对HP患者采取期待治疗，应优先选择手术治疗。

4.2 药物治疗对于病情稳定、未破裂的EP患者，可采用局部药物治疗。甲氨蝶呤（methotrexate，MTX）注射疗法：即在超声引导下将MTX直接注入异位妊娠囊内，此法主要用于输卵管和卵巢等处的EP。MTX注射的剂量不是固定的，应根据异位妊娠囊的大小和血流进行相应的调整。对于血流信号较差且妊娠囊较小者可使用1/2剂量的MTX[14]。近年来，在HP患者中MTX的使用是否会对宫内胎儿有毒性，产生致畸形的不良反应一直饱受争议。有研究表示，在超声引导下的局部抽吸和MTX的注射可被视为稳定性EP患者的一种可行性的替代治疗方案，在治疗后的定期随访中并没有发现明显的不良反应和对胎儿的致畸作用，且在后续的成长中也并未发现生长发育异常和明显的智力低下[15]。但也有学者认为虽然局部注射MTX创伤小、出血少、无需麻醉，但MTX为妊娠期和哺乳期的禁忌用药，会增加对宫内胎儿的毒性，导致出生缺陷，还可增加自然流产的风险，治疗失败和药物过敏等不良反应。

4.3 选择性减胎术对于宫内合并宫角妊娠的患者，也可选择在阴道超声引导下进行选择性胚胎抽吸术。即在胚胎移植后4～6周，在阴道超声引导下局部妊娠囊抽吸减胎，术后常规行阴道超声检查，以验证胎儿心脏是否停止搏动[16]。同时，有学者表述，经超声引导下异位妊娠囊抽吸减胎术更适用于孕周较小的患者，且活产率高于经腹腔镜手术治疗的患者，但并发症发生率较高[17]。因此，这对于医生的专业知识有着很高的要求，并且经此疗法治疗后会有治疗失败、输卵管破裂、延迟出血或血肿形成的风险。

4.4 手术治疗目前，HP主要采用手术治疗。①腹腔镜手术：由于气腹下视野开阔，手术时间短、术中出血少、术后疼痛轻、康复快且对子宫刺激小等优点，所以腹腔镜已成为诊断和治疗HP的首选方法[18]。有研究报道，进行根治性输卵管切除术的患者，对宫内胎儿的存活率无明显影响。且手术治疗对提高活产率有一定的作用，60%～70%的患者IUP预后结局良好[8]。随着经济和医疗技术的发展，单孔腹腔镜在临床上也有所发展。单孔腹腔镜手术是在传统腹腔镜的基础上发展起来的，其切口位于脐部，既能借助脐部皱褶皮肤遮盖瘢痕，又可避免经胃、阴道、直肠等腔道可能感染的问题。该手术具有微创性、美容性、经济性等优势，易被患者所接受[19]。但该术式手术器械仅通过单一孔道操作，易造成腹腔内的拥挤以及在腹腔外的碰撞，存在手术器械的相互干扰性，且对于一些有复杂病史的患者手术时间可能增加，对术者要求较高，所以在开展初期还应注意手术病例的选择[19-20]。在妊娠早期手术和麻醉对早期胎儿发育的负性影响一直存在争议，但至今尚少见在腹腔镜手术中使用麻醉药物对宫内胎儿致畸性的报道。另外，饶杰等[18]比较罗哌卡因连续硬膜外麻醉与气管插管丙泊酚静脉全身麻醉对HP腹腔镜手术患者妊娠结局的影响得出，所有新生儿均存活，无窒息及畸形，表明麻醉和手术并不是流产和早产的主要因素。因此，应不断探讨研究以期更好地推广腹腔镜手术在HP治疗中的应用。②开腹手术：若有活动性内出血并发失血性休克的急诊患者应立即行开腹止血并结束手术。但易对子宫造成牵拉和挤压，增加流产的风险。因此，不论采取何种术式，在手术过程中均应动作轻柔，尽可能地减少对子宫的牵拉和机械性刺激，缩短手术时间，提高IUP的存活率。

5 预后

HP患者经治疗后，需定期关注围生期母胎并发症、妊娠期不良症状和胎儿出生后的健康状况等预后。范晓东等[21]分析了34例HP患者的腹腔镜手术治疗结局，34例患者均为宫内合并单侧输卵管妊娠，所有患者均采用腹腔镜手术治疗。除胚胎停育行人工流产1例和失访1例外，其余33例新生儿（1例双胎妊娠）均为活产，未见新生儿发育畸形。还有研究回顾性分析了56例HP患者的手术治疗以及临床结局，该研究中39例为宫内合并输卵管壶腹部妊娠，6例为宫内合并输卵管间质部妊娠，2例为宫内合并宫颈妊娠，宫内合并输卵管峡部及卵巢妊娠各1例。54例患者均采用腹腔镜手术治疗，2例宫内合并宫颈妊娠者在超声指导下行宫颈妊娠囊抽吸术。在56例患者中，活产率为82.14%（46例），自然流产率为17.56%（10例），早产率为15.22%（7例）。新生儿出生时均未发现先天畸形，1例在1岁时被诊断为轻度脑瘫[22]。上述研究可表明，宫内合并输卵管妊娠者的活产率明显高于宫内合并其他部位妊娠者，腹腔镜手术治疗为HP患者的主流治疗方式，且接受手术的患者妊娠期并发症及胎儿畸形的发生率无明显特异性。

6 结语

HP在接受ART助孕后更为常见，并且已成为ART的并发症之一。既往输卵管病变、EP、多次流产均为HP的高危因素。HP的诊断对临床医生来说是一个挑战。主要症状是腹痛、阴道出血。经阴道超声是早期诊断IVF-ET术后HP的主要检查方法。首选的治疗方法为腹腔镜手术，治疗后临床效果显著，可减少患者的手术损伤，降低流产风险，具有临床推广价值。HP一旦确诊，积极治疗仍可使IUP获得良好的妊娠结局，预后较好。