甲状腺自身性免疫与辅助生殖

杨园，王治鸿

甲状腺自身性免疫（thyroid autoimmunity，TAI）即单纯甲状腺自身抗体阳性，不伴有血清促甲状腺激素（thyroid stimulating hormone，TSH）升高和游离甲状腺素（freethyroxine，FT4）降低。TAI是育龄期妇女甲状腺功能减退最常见的原因，其患病率与种族、年龄、肥胖等有关，全球发病率为8%～14%，不孕女性TAI发病率高达20%，尤其是子宫内膜异位症和排卵障碍所致的不孕女性[1]。现对甲状腺过氧化物酶抗体（thyroid peroxidase antibody，TPOAb）和甲状腺球蛋白抗体（thyroglobulin antibody，TgAb）的产生及临床意义，以及TAI妇女的辅助生殖结局及干预措施进行综述。

1 甲状腺自身抗体的产生及临床意义

甲状腺过氧化物酶（thyroid peroxidase，TPO）和甲状腺球蛋白（thyroglobulin，Tg）都参与甲状腺激素的合成。TPO是甲状腺微粒体抗原，位于甲状腺滤泡内侧的细胞顶膜上，一般不接触人体免疫系统。TPOAb的产生可能是由于TPO蛋白在基底膜上表达，或在甲状腺破坏性损伤的前一阶段，位于顶膜上的TPO蛋白暴露于母体免疫系统。大多数TPOAb由浸润甲状腺的淋巴细胞产生，少量由骨髓和区域淋巴结产生。TgAb可能是甲状腺细胞破坏后释放大量抗原而刺激产生的，也可能是高碘含量的Tg分子的免疫原构象发生改变而产生新的表位，血液中高Tg水平本身不会诱导抗体产生。TPOAb通过激活补体系统和细胞毒性引起甲状腺细胞损伤，而TgAb无固定补体的作用，在甲状腺损伤过程中不占主导地位，其功能有待进一步研究。TPOAb的效价比TgAb高得多，更具有提示甲状腺疾病的意义。

甲状腺自身抗体与不良妊娠有关，但是否存在因果关系及机制尚不明确。目前有3种假说：一是甲状腺自身抗体是潜在的自身免疫失衡的标志，TAI妇女的自然杀伤（NK）细胞和自然杀伤样（NK样）T细胞比例升高，细胞毒性增强[2]；二是慢性甲状腺炎导致甲状腺功能储备降低，甲状腺对正常妊娠的适应性改变能力下降，同时TPOAb阳性可能影响甲状腺对人绒毛膜促性腺激素（humanchorionicgonadotropin，hCG）的反应[3]；三是TAI患病率随年龄的增长而增加，而高龄妇女非整倍体胚胎形成率高，不良妊娠风险增加，认为年龄本身是危险因素，而非甲状腺自身抗体，但最近一项Meta分析显示TAI妇女的妊娠结局与甲状腺自身抗体阳性及母体年龄无关[1]。

2 TAI对卵巢刺激、受精及胚胎质量的影响

Negro[4]研究发现在控制性超促排卵（controlled ovarian hyperstimulation，COH）过程中，甲状腺功能正常、TPOAb阴性患者的TSH值降低、FT4成比例增加，而TAI患者的TSH和FT4反应迟钝，上述趋势不明显。TAI患者更易受到COH的影响而发生甲状腺功能不全。同时有研究指出高浓度的hCG或TSH可刺激卵泡刺激素受体（follicle-stimulating hormone receptor，FSHR），特定FSHR基因的突变导致患卵巢过度刺激综合征（ovarian hyperstimulation syndrome，OHSS）的易感性增加，而TSH正常高值（2.5～4.0mIU/L）、TPOAb阳性是OHSS发生的危险因素[5]。路鸿艳等[6]研究发现，TAI妇女体外受精（in vitro fertilization，IVF）优胚率、卵细胞质内单精子注射（intracytoplasmicsperm injection，ICSI）优胚数显著下降，IVF受精率与血清TPOAb、TgAb水平呈负相关。另一研究显示在TAI妇女的卵泡液中可检测到TPOAb，并与血清抗体水平相关，TAI妇女的卵母细胞受精率和A级胚胎百分比显著降低[7]。2016年的一项Meta分析则显示TAI对获卵数、受精率无明显影响[8]。TAI可能对卵巢刺激、卵母细胞受精和胚胎发育产生一定负面影响，其与子宫内膜的关系有待进一步研究。

3 TAI对辅助生殖结局的影响

3.1 TAI对宫腔内人工授精（intrauterine insemination，IUI）妊娠结局的影响IUI是在女方排卵期间，通过导管经宫颈将洗涤处理后的精液注入宫腔内，其受孕方式相比其他辅助生殖技术更接近于自然妊娠。TAI对IUI妊娠结局影响的相关研究较少。近期的一项研究发现在接受IUI治疗的妇女中，流产者TPOAb滴度显著高于分娩者 （[126.4±156.8）IU/mL vs.（19.9±62.2）IU/mL，P=0.046][9]。2017年的一项大型回顾性研究分析了3 143例甲状腺功能正常（TSH 0.01～5.00 mIU/L）接受IUI的不孕女性的资料，在妊娠率、流产率和妊娠25周后的活产率方面，TPOAb阳性与阴性组比较差异无统计学意义，上述指标在TSH≥2.5 mIU/L组与TSH＜2.5 mIU/L组之间差异也没有统计学意义[10]。

3.2 TAI对新鲜胚胎移植妊娠结局的影响2010年的一项Meta分析显示，与甲状腺功能正常、甲状腺自身抗体阴性者相比，TAI妇女接受IVF/ICSI后流产风险更高（RR=1.99，95%CI：1.416～2.793，P＜0.001），而妊娠率、活产率差异无统计学意义[11]。2016年的一项Meta分析显示，与非TAI妇女相比，TAI妇女流产率高（OR=1.44，95%CI：1.06～1.95，P=0.02）、活产率低（OR=0.73，95%CI：0.54～0.99，P=0.04），而着床率和临床妊娠率无明显差异，认为甲状腺自身抗体的存在可能对妊娠过程产生不利影响，同时指出年龄和TSH水平在2组之间没有可比性[8]。与上述2项Meta分析结果有所不同，2020年发表的一项Meta分析则显示TAI妇女的临床妊娠率、生化妊娠率、流产率、活产率、平均母亲年龄及TSH水平与非TAI妇女相比差异无统计学意义[1]。同时有研究表明甲状腺功能正常（TSH上限为3.5～5.0 mIU/L），无论甲状腺自身抗体阳性或阴性，TSH≤2.5 mIU/L与TSH＞2.5 mIU/L者均可获得相似的妊娠结局[12-14]。也有研究发现TSH＜2.5mIU/L者临床妊娠率更高，但样本量较小[15]。目前的大多数研究为定性研究，较少涉及抗体滴度，近期一项前瞻性研究报告了高TPOAb滴度是流产的独立危险因素（OR=11.8，P=0.043）[9]。而Chai等[14]研究发现甲状腺自身抗体滴度对IVF/ICSI结局无显著影响。

需要引起注意的是大多文献在进行分析时未区分IVF与ICSI两种授精方式，有学者提出ICSI技术可能会克服卵泡液中甲状腺自身抗体对透明带的影响[16]。于是Poppe等[17]发表了一项仅纳入ICSI治疗研究的Meta分析（TSH上限为2.5 mIU/L或3 mIU/L），结果显示TAI妇女接受ICSI治疗后妊娠早期的流产风险没有增加。同时，近期一项前瞻性研究显示，接受IUI和IVF治疗后，流产妇女的TPOAb滴度显著高于分娩者，而在接受ICSI治疗的妇女中，TPOAb滴度与妊娠结局之间没有明显关联，该研究结果支持Poppe等的结论，并提出将TAI作为ICSI适应证的新观点[9]。

3.3 TAI对冻融胚胎移植（frozen embryo transfer，FET）妊娠结局的影响TAI对FET结局影响的相关研究较少，路鸿艳等[6]研究发现FET中TAI妇女（31例）的早期流产率显著高于非TAI妇女（150例）（26.67%vs.1.47%，P＜0.05）。宋瑞芳等[18]发现TPOAb阳性且TSH＞2.5 mIU/L对FET妊娠结局产生不良影响。许浩丽等[19]对新鲜胚胎移植及FET进行比较，发现TAI患者行FET（69例）后的生化妊娠率、早期流产率较新鲜胚胎移植（84例）显著下降（4.35%vs.15.48%、2.94%vs.18.18%，P＜0.05），而临床妊娠率差异无统计学意义，建议TAI患者取消新鲜胚胎移植，进行FET，但该研究为回顾性研究且样本量较少，尚不能得到可靠结论。

4 接受辅助生殖助孕的TAI患者的药物干预

4.1 左旋甲状腺素（levothyroxine，LT4）治疗Wang等[20]设计了一项大规模随机对照临床试验，干预组（300例）在COH前2～4周开始LT4治疗并持续至妊娠结束（使TSH在妊娠前3个月维持在0.1～2.5 mIU/L，妊娠中期维持在0.2～3.0 mIU/L，妊娠晚期维持在0.3～3.0 mIU/L），对照组（300例）未给予LT4治疗，研究结果发现对于TAI妇女（TPOAb阳性，无论TSH＜2.50 mIU/L或TSH≥2.50 mIU/L），LT4干预不会降低流产率或增加妊娠率及活产率，不能改善IVF妊娠结局。近期另一项多中心、双盲、随机对照试验研究LT4治疗是否会增加TAI妇女自然受孕或辅助助孕后至少妊娠34周的活产率，共纳入952例妇女，将其随机分为LT4组（476例）和安慰剂组（476例），治疗开始于孕前并一直持续至妊娠结束[21]。该研究显示2组的妊娠率、流产率、早产率均无明显差异，无论基础TSH≤2.50 mIU/L或TSH＞2.50 mIU/L，妊娠34周及以上的活产率相似（LT4组37.4%vs.安慰剂组37.9%）。该研究还发现低剂量LT4对发展为妊娠期亚临床甲状腺功能减退症或甲状腺功能减退症无明显预防作用，而LT4组子痫前期、妊娠期糖尿病的发生率较安慰剂组更高。目前的研究结果提示，LT4对改善TAI妇女的辅助生殖妊娠结局无益，使用LT4反而有增加子痫前期、妊娠期糖尿病的风险，另有研究提出需注意LT4过度治疗对后代大脑发育带来的潜在风险[22]。

4.2 其他药物治疗Litwicka等[23]对TAI妇女（TSH＜2.5 mIU/L）从取卵当天起给予小剂量泼尼松龙（5 mg/d）治疗，妊娠者持续用药至妊娠3个月，结果显示治疗组IVF后的临床妊娠率、活产率显著高于未治疗组，且未治疗组的流产率是治疗组的3倍。Turi等[24]研究发现TAI患者（TSH 0.27～4.20 mU/L）在IUI前4周预防性口服泼尼松（第1周10 mg/d，第2周5 mg/d，第3周和第4周2.5 mg/d，每周3次）治疗，其妊娠率较安慰剂组显著增高，流产率无明显差异。另一项回顾性研究发现联合使用LT4、乙酰水杨酸和泼尼松龙治疗到至少妊娠10周，与未使用任何药物或仅使用LT4的患者相比，卵巢对促性腺激素的反应性更高，IVF后妊娠率、着床率也更高，流产率未见明显差异，但均显著高于抗体阴性者[25]。Sher等[26]的一项研究纳入了甲状腺自身抗体阳性、抗磷脂抗体阴性患者，研究发现免疫球蛋白联合肝素/阿司匹林治疗较单用肝素/阿司匹林提高了IVF成功率，静脉注射免疫球蛋白对于反复IVF失败有效，可显著提高妊娠率及活产率[27]。上述研究虽然表明口服糖皮质激素类药物和静脉注射免疫球蛋白对改善TAI患者的辅助生殖结局有益，但相关研究少、规模小，且妊娠早期预防性使用糖皮质激素类药物仍存在争议。

5 结语与展望

TAI对辅助生殖结局的影响尚存争议。甲状腺自身抗体与不良妊娠结局的因果关系及机制有待进一步研究，且需考虑甲状腺自身抗体滴度、不同授精方式、新鲜胚胎移植及FET等因素的影响。目前还没有成熟的治疗甲状腺自身抗体阳性的办法，需进一步研究来帮助规范和正确使用LT4等药物，以减少不必要的筛查、治疗和费用。TAI作为ICSI适应证以及进行FET的观点需更多研究来证实或佐证。