同型半胱氨酸与不良妊娠结局的关系

申路路，赵志梅

不良妊娠结局包括自然流产、妊娠期并发症和胎儿异常等，由于环境污染、遗传因素等不良妊娠发生率逐年增加，在一般人群中发生率为5%～20%[1]，严重影响女性身心健康。导致不良妊娠的原因复杂，且其具体机制目前尚不清楚。有研究表明，同型半胱氨酸（homocysteine，HCY）水平升高与不良妊娠的发生密切相关，妊娠早期和中期高水平HCY使不良妊娠发生的风险增加3倍以上，通过及时有效干预HCY水平，可有助于减少不良妊娠的发生率，相关研究对于降低孕产妇及围生儿发病率和死亡率具有重大意义[2]。现综述高水平HCY与自然流产、妊娠期高血压疾病、妊娠期糖尿病（gestational diabetes mellitus，GDM）等不良妊娠的关系及相关机制，旨在引起临床重视，并为有效预防及诊治与高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHCY）相关的不良妊娠提供有益参考。

1 HCY产生与代谢

HCY为含硫非必需氨基酸，首次发现于先天性蛋氨酸代谢遗传性疾病患者的尿液及血清中，是蛋氨酸和半胱氨酸代谢过程中重要的中间产物。人体产生的HCY大部分在细胞内分解代谢，仅有微量释放入血浆。HCY代谢所依赖的酶缺陷和（或）叶酸、B族维生素缺乏等均可引起HHCY，HCY水平升高是成年人心脑血管疾病发生的独立危险因素。

HCY存在于体内所有细胞，有维持含硫氨基酸平衡的生理作用，但其本身不参与蛋白质合成，生理情况下HCY生成与代谢途径如下[3]。①蛋氨酸循环：蛋氨酸在腺苷三磷酸（adenosine triphosphate，ATP）的参与下形成S-腺苷甲硫氨酸（s-adenosy-L-methionine，SAM），SAM为活泼的甲基供体，并在甲基转移酶作用下脱甲基转化成S-腺苷同型半胱氨酸，再脱去腺苷而生成HCY，约50%HCY在蛋氨酸合成酶作用下，以亚甲基四氢叶酸（methylenetetrahydrofolate，MTHF）为甲基供体，维生素B12为辅酶，重新生成蛋氨酸。②转硫化：HCY与丝氨酸在胱硫醚β合成酶（cystathionineβ-synthase，CBS）作用下形成胱硫醚，其在胱硫醚裂解酶作用下形成半胱氨酸，继而分解成谷胱甘肽和硫化物从尿中排出，此过程以维生素B6为辅酶。③直接释放入细胞外基质：这是处理细胞内HCY的途径之一，与细胞内蛋氨酸浓度紧密相关，药理学和细胞发生学研究表明，蛋氨酸处于高浓度时受CBS活性的影响，低浓度时受蛋氨酸合成酶活性的影响。

2 HHCY影响因素

HHCY的定义尚未标准化，2018年美国心脏协会公布HCY正常范围为5～15μmol/L[4]，中国高血压防治指南（2010年修订版）指出，HCY＞10μmol/L即为HHCY[5]，血浆总HCY水平轻度升高即会使心脑血管疾病的危险度大幅增加。多种原因可导致HCY代谢障碍而引起HHCY，大致可分为5类：相关酶异常、辅助因子缺乏、蛋氨酸摄入过多、某些疾病以及某些药物的摄入[6]。

HCY代谢相关酶的遗传异常或缺失是HHCY的最常见原因，当亚甲基四氢叶酸还原酶（methylenetetrahydrofolate reductase，MTHFR）基因发生突变时，MTHFR活性下降，引起DNA甲基化异常及HCY在体内蓄积，导致HHCY[7]；CBS基因T833C多态性可引起不同种族的轻度HHCY[8]，但并不是所有CBS基因多样性均可导致HHCY，CBS基因C699T和T1080C多态性有增强叶酸效应而降低HCY水平的作用[9]。辅助因子叶酸、维生素B6、维生素B12等属于水溶性物质可通过尿液排出体外，当叶酸及B族维生素摄入不足时，尤其是妊娠期代谢需求增加，血浆HCY水平就会升高。同时过多食用蛋氨酸含量高的食物，如高动物蛋白、低植物蛋白饮食也可能是HHCY危险因素之一。某些疾病如慢性肾功能衰竭、甲状腺功能减退、卵巢及胰腺的恶性肿瘤等均可引起HHCY[10]。甲氨蝶呤、烟酸、纤维酸衍生物、口服避孕药等可直接或间接干扰叶酸和HCY代谢，导致HCY水平升高[11]。某些不健康的生活习惯如长期饮用咖啡、吸烟和饮酒等也会引起HCY水平升高[12]。

年龄、种族等一些个体因素对HCY水平也有一定影响，有Logistic多元回归分析表明，性别和年龄是HCY水平升高的主要因素[13]。随着年龄的增长，HCY水平逐渐升高，可能与年龄增大HCY代谢相关酶活性降低，或HCY代谢辅助因子B族维生素缺乏以及肾功能减退等因素有关[14]。

3 HCY与不良妊娠

妊娠期女性HCY水平会逐渐下降至妊娠前的50%～60%，此后保持相对稳定直至分娩[15]。妊娠期HCY水平降低与妊娠期白蛋白的生理下降以及叶酸、B族维生素补充有关[16]；也可能与循环血容量增加、血液稀释及雌激素水平升高有关；同时，妊娠后胎儿对必需氨基酸的需求增加使HCY过度甲基化也可导致妊娠期HCY水平降低[17]。一项研究显示，妊娠晚期HCY水平可有所上升，但仍明显低于妊娠前[18]。由于妊娠期妇女对HCY损伤敏感性增强，HCY水平轻度升高可能导致一系列的血管损害，进而引起一系列不良妊娠的发生。

3.1 HCY与自然流产自然流产是育龄期女性常见的妊娠期并发症，且发病率有上升趋势，约为14%～38%，其中约90%自然流产发生在妊娠12周内[19]。自然流产病因复杂，与女性内分泌功能失调、生殖器官疾病及某些胚胎因素有关，还有部分患者病因不明。

HCY引起自然流产的可能机制[20-21]包括以下三点。①胚胎直接毒性作用：高水平的HCY可抑制甲基转移酶活性，干扰甲基化反应，影响RNA、DNA合成并引起DNA损伤，破坏胚胎细胞的正常周期导致胚胎细胞凋亡，最终引起流产；②血栓前状态：HCY水平升高可使绒毛及蜕膜血管化不良，减少绒毛血管数量，血管密度降低、血管面积及周长和直径减少并使血液处于高凝状态，胎盘动脉微血栓形成，从而使胚胎种植率降低，流产率升高；③增加平滑肌收缩：体外实验发现高HCY可使孕期子宫平滑肌收缩幅度轻度升高，而使收缩频率显著增加，从而降低胚胎种植率，增加不良妊娠结局发生。

一项前瞻性队列研究表明，随着HCY水平的升高，自然流产发生率呈逐渐升高趋势，年龄＜35岁的妊娠女性中，HCY＞7.2μmol/L是自然流产的危险因素[22]。朱莹莹等[23]将100例患者分为反复流产组（45例）、正常妊娠组（35例）与正常生育组（20例），通过循环酶法检测3组患者HCY水平，发现与正常妊娠及正常生育妇女比较，反复流产妇女血清HCY水平明显增高，表明HCY水平对反复流产的发生有极大影响，在该疾病诊治过程中，HCY水平可作为重要因素考虑在内。陈华干等[24]对62例先兆流产孕妇的研究发现，顺利分娩组（45例）、难免流产组（12例）和过期妊娠组（5例）HCY水平依次升高（P＜0.05），说明先兆流产患者中HCY水平与其妊娠结局存在一定的关系。因此检测HCY水平对预测先兆流产的发生风险和评估其妊娠结局有一定的临床价值。

3.2 HCY与妊娠期高血压疾病妊娠期高血压疾病是妊娠期特有的疾病，最新指南将妊娠相关高血压疾病分为4类，包括妊娠期高血压、子痫前期-子痫、妊娠合并慢性高血压、慢性高血压伴发子痫前期[25]。妊娠期高血压疾病严重威胁母婴健康和安全，是孕产妇死亡的重要原因之一，尤其子痫前期-子痫是导致孕产妇及围生儿病死率升高的主要原因之一。

妊娠期高血压疾病病因复杂，公认的高危因素包括年龄、体质量、高血压家族史和多胎妊娠等，但具体病因机制尚未阐明，目前观点为促血管生成驱动剂和抗血管生成之间存在不平衡，引起血管内皮损伤[26]。HCY作为心血管疾病的独立危险因素，与妊娠期高血压疾病的发生密切相关。HHCY引起妊娠期高血压疾病中血管内皮损伤的潜在机制如下[27-28]。①氧化应激：HCY分子中的巯基具有很高的反应性及活动性并易于氧化，启动并诱导氧化应激，体内过度氧化应激产生的大量氧自由基超出机体清除能力，氧化与抗氧化系统失衡，导致内皮细胞功能紊乱和氧自由基介导的细胞损伤，这是妊娠期高血压疾病发生的重要原因之一；②内质网应激（ERS）：胎盘缺血缺氧等有害刺激可引起ERS，病理水平的HCY通过ERS和解折叠蛋白应答介导来诱导血管内皮细胞的凋亡，最终导致完整内皮的缺失；③血管炎症：HCY可增强血小板的聚集性以及血管炎症，其介导的氧化应激可进一步加重血管炎症。有研究表明，HHCY通过炎症影响血管内皮依赖性扩张，导致妊娠期血压升高[29]。

3.3 其他HCY还与GDM、胎盘早剥等有关。GDM为代谢性疾病，是产前常规检查项目，其发病机制与2型糖尿病相似，中心环节是胰岛素抵抗，血浆HCY水平与空腹胰岛素水平呈正相关，胰岛素抵抗指数直接影响血浆HCY水平[30]。一项Meta分析指出，与糖耐量正常的孕妇相比，GDM孕妇的HCY水平明显升高，且其高水平在妊娠中期持续的时间更长，指出HCY可能是评估GDM女性微血管变化的潜在预测指标，可指导临床工作者预防GDM的发展[31]。胎盘早剥指妊娠期胎盘与子宫壁部分或完全分离，由子宫螺旋动脉破裂引起，是妊娠期严重并发症之一，HCY是胎盘早剥的独立危险因素，HHCY合并其他血栓形成危险因素时，其发病风险可增加2～6倍[32-33]。

4 HHCY的干预治疗

叶酸、维生素B6、维生素B12是HCY代谢的重要辅助因子，其缺乏可引起HCY水平升高而导致不良妊娠的发生。叶酸在HCY与蛋氨酸转化过程中充当一碳单位载体，是降低HCY的最基本药物。妊娠前3个月及妊娠期宜补充叶酸，除可预防胎儿神经管畸形外，也可有效降低血浆HCY水平，减少HCY毒性，预防妊娠并发症发生[34]；同时，叶酸可通过降低HCY水平下调HHCY引起的相关因子水平，如降低趋化因子1和白细胞介素8水平，对HCY相关疾病有预防和治疗作用[35]。

HHCY相关疾病由多因素参与，单一补充叶酸作用较局限，为预防因过量单一服用叶酸产生神经病变的不良反应，建议叶酸、维生素B6、维生素B12联合服用效果更佳[36]。生活方式干预结合药物治疗可有效防治HHCY相关妊娠疾病，建议摄入富含甲基的植物食品，如富含叶酸和B族维生素的动物肝脏、蘑菇、西兰花等，保持健康的饮食习惯，戒烟限酒，加强运动[37]。

5 结语与展望

HCY作为成年人心脑血管疾病的独立危险因素日益受到重视，其升高与不良妊娠的发生密切相关。病理性HCY可产生相应毒性作用，引起血管内皮损伤，促进凝血功能及炎症反应，从而引起妊娠相关疾病的发生。叶酸及B族维生素对降低HCY水平具有良好疗效，可有效改善妊娠并发症的发生，但关于临床应用叶酸及B族维生素治疗剂量和疗程尚存争议，仍有待于进一步研究。因此，临床中对HCY水平的检测应引起重视，合理进行干预，以期减少并发症，获得良好妊娠。