高强度聚焦超声用于消融治疗甲状腺良性结节研究进展

杨璨莹，王继伟，刘燕娜

(南昌大学第二附属医院超声科，江西 南昌 330006)

甲状腺结节总人群患病率约5%，超声检出率可达70%，其中多数为良性结节[1]，临床常采取手术切除。近年来，随着微创治疗技术的开展，经皮注射无水乙醇、射频、微波及高强度聚焦超声(high-intensity focused ultrasound, HIFU)消融等逐步成为治疗甲状腺良性结节的安全有效的替代选择。本文对HIFU消融治疗甲状腺良性结节研究进展进行综述。

1 HIFU概述

HIFU主要由超声换能器及成像装备组成。超声换能器用于传递治疗性超声束，常见凹面聚焦换能器、相控阵换能器等；用于引导的成像系统可为MR或超声设备，各有其利弊。MR具有解剖定位精准、实时测温、肿瘤检测敏感性高等优点，但设备价格昂贵，且操作复杂，同时存在一定程度的时间延迟[2]。超声引导更为便捷，兼容性及实时性高，但不适于术中评估目标组织边界。本文主要针对超声引导下HIFU治疗甲状腺良性结节现状及进展进行综述。

HIFU基本原理[3]：以频率0.8～3.5 MHz的声波[4]穿过皮肤及组织照射局部区域，主要经由热效应和机械效应致组织细胞损伤，而不对其浅层结构及周围组织造成明显损伤。热效应体现在组织吸收声束、产生热量后迅速升温(>55℃)，发生不可逆的蛋白质变性、凝固性坏死等[5]。机械效应包括空化、辐射力等；空化效应立足于高温基础上，细胞内水分蒸发形成微泡，微泡相继发生膨胀与破裂产生剪切应力，对邻近细胞壁造成机械损伤，又称“爆米花效应”[6]。HIFU对病灶的损伤可持续至治疗后，超声能量使细胞内环境变化、细胞膜渗透性提高，导致细胞凋亡[2]。

20世纪50年代，动物实验研究[7-8]证实，HIFU可用于治疗中枢神经系统疾病。20世纪90年代，HIFU逐渐用于消融治疗肝癌、前列腺癌等实体肿瘤[9]。此后多项研究[10-12]表明，HIFU同样适用于治疗静脉曲张[10]、子宫腺肌症[11]、瘢痕妊娠[12]及甲状腺结节等疾病。

2 HIFU治疗甲状腺良性结节

2.1 消融效果 2004年，ESNAULT等[13]尝试以HIFU消融母羊甲状腺局部组织，术后6～7天甲状腺内部出现凝固性坏死、细胞核消失及细胞质絮凝，坏死区周围见细胞修复及再生迹象，即成纤维细胞肉芽组织、单核细胞浸润等，证实HIFU可用于局部消融甲状腺组织。ESNAULT等[14]根据术前设定采用HIFU对27只母羊甲状腺组织分别进行单次照射及重复照射，分析消融位置的准确性及消融的可重复性，结果显示HIFU可靶向破坏甲状腺组织局部病灶而不损伤邻近组织结构。基于上述动物研究结果，ESNAULT等[15]以15 min HIFU照射治疗1例自主功能性甲状腺结节，治疗后2周该结节由实性转为囊性，随访复查发现患者血液生化功能检查结果恢复正常并保持稳定；随后对22例单发结节性甲状腺肿患者进行HIFU照射，于治疗结束后1、8、15天评估甲状腺功能，于3、8、15天超声测量结节体积，之后予以手术切除；病理检查结果显示结节破坏程度为2%～80%，其中5枚结节坏死可明确归因于HIFU照射，且无明显并发症，提示HIFU可使甲状腺结节发生不可逆细胞损伤，适用于治疗单发甲状腺结节[16]。

多项研究[17-19]观察HIFU用于消融治疗甲状腺良性结节的价值，以治疗前后甲状腺结节体积减少率(volume reduction radio, VRR)作为观察指标，以术后6个月结节VRR>50%为治疗成功。PRAKASH等[17]对10例患者、13枚甲状腺结节行HIFU照射，治疗前结节平均体积(5.2±4.2) cm3，平均治疗时间(27.4±14.9)min；术后6个月结节体积(1.5±1.3) cm3，平均VRR(63.2±22.5)%，10个结节达到治疗成功标准；2例术后出现暂时性声音嘶哑。TRIMBOLI等[18]对26例甲状腺结节患者行HIFU治疗，其后结节体积均有所减小，术后6个月、12个月平均VRR分别为40%和48%；术后6个月超声随访显示结节内部出现囊腔、血流信号减少、回声改变等，且未见明显并发症。此外，一项Meta分析[19]纳入4项前瞻性实验及3项回顾性分析，系统评价HIFU照射后1、3、6个月平均VRR，甲状腺结节平均体积9.1 ml，照射时间3.0～153.3 min；术后平均随访时间7.7个月，术后1、3、6个月合并VRR分别为17.59%、48.93%及60.43%，最常见并发症为疼痛、皮肤红肿，多自行消退，无严重并发症。上述结果表明，HIFU对缩小甲状腺结节体积具有一定优势，且并发症轻微，有望成为消融治疗甲状腺结节的新选择。

2.2 影响因素 KOVATCHEVA等[20]观察20例甲状腺良性结节经HIFU治疗后的变化，术后平均VRR(48.7±24.3)%，以术前超声呈等回声及血供较稀少的2类结节体积缩小更明显。LANG等[21]依据术前超声估测结节体积将73例单发甲状腺良性结节患者分为Ⅰ组(<10 ml)、Ⅱ组(10～30 ml)及Ⅲ组(>30 ml)，予以相同照射治疗；术后1周全部结节体积均有所增加，可能归因于组织破坏后引起水肿[22]；术后3个月及6个月Ⅲ组VRR及治疗成功率明显低于其余2组，术后6个月平均VRR约68.3%，且术前结节体积与治疗成功率呈负相关，受试者工作特征(receiver operating characteristic， ROC)曲线分析预测术前超声测得体积<21 ml(即直径约3.4 cm)结节经单次HIFU治疗6个月后治疗成功率可达91%。消融前甲状腺结节体积对HIFU治疗成功率存在影响[23]。HIFU治疗过程中，部分甲状腺结节内部超声束聚焦区可见高回声区，为超声聚焦能量加热组织的标志。LANG等[24]依据HIFU治疗过程是否出现高回声标记将136例良性甲状腺结节分为阳性组(91例)与阴性组(45例)，术后6个月平均VRR为(55.8±18.34)%，共87例治疗成功，术后6月阳性组VRR(65.76%)明显高于阴性组(36.76%)，且上述高回声区是治疗成功的独立预测因子。有学者[25]回顾性分析140例接受单次HIFU照射治疗的甲状腺良性结节患者术后血清指标与结节收缩程度的关系，结果显示术后3、6、12个月平均结节VRR分别为(50.50±22.96)%、(65.32±19.80)%及(68.72±18.67)%， HIFU照射后4天患者血清游离甲状腺激素是影响结节缩小程度的独立危险因素。

2.3 相关并发症 作为一种非侵入性热源性治疗方式，HIFU在消融位置浅表的甲状腺结节过程中，可能对周围腺体、神经、肌肉等邻近组织产生一定影响。KORKUSUZ等[26]采用单次HIFU治疗良性甲状腺结节，24 h后患者甲状腺激素未见明显异常，而甲状腺球蛋白水平明显增高，且与治疗系统释放的总能量存在相关性，原因可能在于HIFU热消融导致甲状腺滤泡细胞坏死而释放大量球蛋白；既往研究[27-28]亦曾描述了上述现象。LANG等[22]发现体质量指数及结节直径是术中及治疗后患者疼痛的独立影响因素；对比分析146例甲状腺良性结节患者(手术治疗103例、HIFU照射治疗43例)，HIFU组术后6个月平均VRR(51.71±16.04)%、1例声嘶，手术组3例声嘶，均出现于恢复后期，手术组术后1个月高音水平低于HIFU组，术后全部患者均未出现甲状腺功能减退[22，29]。上述研究结果提示，对于多数不愿接受手术切除的良性甲状腺结节患者，HIFU不失为一种高效、安全的新的消融方式。

3 展望

HIFU用于治疗甲状腺良性结节具有良好的应用前景。现阶段针甲状腺良性结节多为单次照射治疗，结节VRR为40%～60%，且术后随访周期偏短，治疗后远期结节体积是否进一步降低尚未得到验证，对于未达到成功标准者可否给予二次照射暂无定论。未来应进一步验证HIFU用于消融治疗甲状腺良性结节的效果，观察多次照射是否有助于提高结节VRR。