重视儿童造血干细胞移植(HSCT)术后并发症影像学表现

袁新宇，钟玉敏，干芸根，邵剑波

(1.首都儿科研究所附属儿童医院放射科，北京 100020；2.上海交通大学医学院附属上海儿童医学中心影像诊断中心，上海 200127；3.深圳市儿童医院放射科，广东 深圳 440304；4.华中科技大学同济医学院附属武汉儿童医院医学影像中心，湖北 武汉 430016)

造血干细胞移植(hematopoietic stem cell transplantation, HSCT)目前已广泛用于治疗实体肿瘤、血液系统疾病及免疫系统疾病[1-4]。依据不同供体，可将HSCT分为同基因(syngeneic)、异基因(allogeneic)及自体基因(autologous)[5]3类，其中异基因造血干细胞移植(allogeneic HSCT, allo-HSCT)多为治疗血液系统疾病的首选[6]。

HSCT术后全身各系统均可出现并发症，包括皮肤、胃肠道、肺部和中枢神经系统(central nervous system, CNS)等，按其类型可分为感染、急性和慢性移植物抗宿主疾病(graft-versus-host disease, GVHD)、免疫药物毒性相关性疾病(主要见于CNS)及移植后淋巴增殖性疾病(post transplant lymphoproliferative disorder, PTLD)等。术后并发症是影响患儿生存状态和疗效的重要因素，及早明确诊断并采用适当干预措施可显著改善预后。令人遗憾的是，以上各种并发症的临床表现缺乏特异性，且多相互重叠，实验室检查亦无明确诊断和鉴别诊断意义，对临床工作构成严峻挑战。

影像学方法中，MRI是目前诊断和鉴别allo-HSCT后CNS并发症的最佳选择，CT则主要用于发现肺部和腹部病变。

HSCT术后CNS并发症包括感染性及非感染性疾病，总发生率为11%～59%[7]；其中颅内感染性并发症发生率为12%～16%[8]，主要病原体包括真菌、细菌及病毒。侵袭性真菌疾病(invasive fungal disease, IFD)是HSCT术后主要并发症之一[9-10]，影像学主要表现为脑脓肿及脑炎，较少累及脑膜[11]。细菌感染发生率约20%～70%，死亡率约10%～50%[12-13]，主要发生在HSCT早期，也是导致术后患儿早期死亡的主要原因之一[14]。结核杆菌感染多见于HSCT后100天内[15]。CNS的EB病毒脑炎虽然罕见，但其死亡率却高达33%[16]。

可逆性后部白质脑综合征(posterior reversible encephalopathy syndrome， PRES)是HSCT术后少见并发症，文献[17-19]报道发病率差异较大，为1.1%～22%。最新研究[20]显示，HSCT术后儿童PRES发病率略高于成人(2.18% v.s.0.81%)，对其机制主要有两种推测，即高血压引起的血管源性水肿[21-22]和细胞毒性药物及免疫抑制剂造成的细胞毒性水肿[23]。HSCT术后PRES临床症状缺乏特异性，以抽搐最常见(>90%)[24]。MRI是诊断PRES的主要依据，表现为大脑半球后部白质区、尤以双侧顶枕叶显著受累[25]。目前对于治疗PRES尚无规范指南，基本方法包括严格控制血压，减少或停止使用钙调神经磷酸酶抑制剂(calcineurin inhibitor， CNI)、控制或预防癫痫。PRES预后良好，及时干预后，通常于数日或数周内即可完全恢复。

肺部并发症为HSCT术后死亡的常见病因[26]，也是儿童的主要致死病因[27]。目前成人及儿童HSCT术后肺部并发症发病率仍高达20%～30%[28-29]。早期明确诊断至关重要。目前的难点在于HSCT术后不同肺部并发症影像学表现存在重叠，导致明确诊断具有一定难度。尽管对于明确诊断与改善预后的关系尚有争论[30-33]，但明确病因显然有助于根据患儿具体病情进行针对性治疗。

HSCT术后不同肺部并发症的好发时段多有不同，可为影像学鉴别诊断提供重要参考。CT为公认的评价肺内情况的最佳方法，主要分析指标包括病变分布、形态、影像学征象和变化特点等。

HSCT术后30天内为肺部感染性病变与非感染性病变的共存期，且是HSCT术后死亡的主要时段[34]。有学者建议对中性粒细胞减少期间发热患儿直接进行CT检查[35]。HSCT早期肺部感染以病毒、真菌感染为主，非感染性病变以肺泡出血、肺水肿、植入综合征(engraftment syndrome)为主。HSCT术后30～100天的肺部并发症与早期并发症有一定重叠，其中的感染性病变主要包括侵袭性曲霉菌病、病毒性肺炎及肺孢子虫病(pneumocystosis)，又称为卡氏肺孢子菌肺炎(pneumocystis carinii pneumonia, PCP)[33]；非感染性病变主要为特发性肺炎综合征(idiopathic pneumonia syndrome, IPS)、急性GVHD、急性放射性肺炎及肺细胞溶解性血栓(pulmonary cytolytic thrombi, PCT)。HSCT术后后期(100天后)肺部并发症以非感染性病变为主；感染性病变则有巨细胞病毒(cytomegalovirus, CMV)感染、侵袭性真菌感染等。此时非感染性病变包括最常见的GVHD、闭塞性细支气管炎(bronchiolitis obliterans, BO)、机化性肺炎(organizing pneumonia, OP)、气漏综合征(air-leak syndrome, ALS)、PTLD、肺静脉闭塞病(pulmonary veno-occlusive disease, PVOD)及胸膜实质纤维弹性组织增生[36-38]。GVHD仅见于allo-HSCT患儿，为供体T细胞与宿主组织的免疫介导反应[39]，与HSCT远期生存率显著相关。

HSCT儿童免疫功能严重受限，其临床表现和影像学表现更容易出现不一致，使HSCT儿童鼻旁窦炎难以明确诊断，而术前存在鼻窦炎与术后并发肺部感染密切相关，更是HSCT后死亡的独立预测因子[40]，故移植前明确诊断极为重要。利用影像学标准诊断鼻窦炎有助于提高对免疫功能低下患儿的认知。

胃肠道是儿童干细胞移植术后GVHD的主要靶器官之一，移植后胃肠道损伤的机制主要有细胞因子风暴学说、免疫分子机制学说、肠道黏膜屏障损伤及菌群失调学说[41]。内镜下胃肠道黏膜主要表现为炎性改变，黏膜呈现水肿、充血、红斑、糜烂、溃疡等改变[42]。其CT表现的组织学基础主要为肠黏膜破坏、肠壁炎性水肿、肠周充血，肠黏膜破坏继而在黏膜脱落区形成薄层高度血管化的肉芽组织，反映炎性反应的严重程度和持续时间及宿主试图修复这种损伤的过程[43-44]；以肠壁增厚、肠黏膜明显强化、肠系膜血管充血、肠管扩张、肠腔内充盈液体、肠系膜水肿等为主要CT征象[45-46]。CT虽能对GVHD起到协助诊断、鉴别、评估病情的作用，但胃肠内镜检查和组织学活检仍是确诊急性胃肠道GVHD的“金标准”。

PTLD是HSCT后少见但具潜在高危性的并发症，如不及时治疗，可迅速发生多组织脏器功能衰竭甚至死亡。PTLD常见于移植后第1年，尤其是前2～4个月[47-48]。从发病部位来看，国内报道PTLD多见于颈部，其次为腹部和中枢神经系统[49]；但国外报道则以累及腹部居多[50]。颈部PTLD主要表现为淋巴结增大，多数密度均匀。约15%～22%PTLD累及CNS[50-51]，MRI可检出异常或无异常。儿童HSCT后PTLD发病较早、进展迅速，移植后早期即需密切观察有无PTLD发生；监测外周血EB病毒DNA载量和影像学检查对早期诊断至关重要，可为治疗争取机会。

综上所述，随着影像学检查技术的不断进步，影像学在发现、观察和鉴别HSCT术后并发症方面发挥着越来越重要的作用。近年来相关研究成果屡见报道，但针对儿童的报道却寥寥无几，HSCT患儿术后仍面临巨大困境。深入了解儿童HSCT术后并发症的影像学表现对临床工作殊有裨益。希望本期专论对国内儿科同行、特别是从事儿童HSCT工作的临床医师有所帮助。