肿瘤患者静脉血栓栓塞症的危险因素分析

谢瑞杰 陈仕鹏 李俊明 陆卓莉 曹利娟 刘代华

广西壮族自治区柳州市人民医院药学部，广西柳州 545006

静脉血栓栓塞症（VTE）属静脉回流障碍性疾病，包括深静脉血栓（DVT）和肺栓塞（PE）[1]。VTE 是肿瘤患者死亡的第2 大病因，仅次于肿瘤本身[2]。据报道，静脉血栓栓塞30 d 的病死率为10.6%，1 年的病死率为23%[3]，同时VTE 又是一种最有可能预防的疾病。CONKO-004 研究表明，低分子肝素能有效降低肿瘤化疗患者的血栓发生风险[4]。最新指南建议：临床医生应定期评估肿瘤患者VTE 风险并对其进行VTE 相关知识的宣教[5]。为了对入院的恶性肿瘤患者进行VTE 的风险评估，以便及早采取干预措施，本课题对柳州市人民医院（以下简称“我院”）收治的恶性肿瘤患者病历进行回顾性调查研究，对发生VTE 的恶性肿瘤患者进行危险因素分析，找出高危因素，以期建立VTE 的风险评估模型，预测患者VTE 的发生。

1 对象与方法

1.1 研究对象

通过PASS 系统，收集2018 年3 月—2019 年9 月于我院住院治疗的108 例恶性肿瘤并VTE 患者（VTE组）的临床资料及血液学指标，另选同期单纯恶性肿瘤住院的18 106 例中按系统抽样法每隔172 例随机选取1 例，总共抽取105 例为非VTE 组。参照指南标准经超声、CT 肺动脉造影、磁共振成像或血管造影等确诊VTE[6]。纳入标准：病理明确诊断为恶性肿瘤。排除标准：资料不完善者；持续应用抗凝药物治疗的患者。参考相关文献[7-10]，对临床特征和血液学指标资料进行分析。肿瘤活动期是指肿瘤确诊后未行抗肿瘤治疗或治疗后疾病进展的患者。

1.2 资料收集

采集指标包括患者性别、年龄、肿瘤类型、肿瘤进展、是否静脉置管、是否放疗、是否化疗、白细胞计数（WBC）、血红蛋白（Hb）、血小板（PLT）、凝血酶原时间（PT）、D-二聚体等。

1.3 统计学方法

采用SPSS 25.0 软件对所得数据进行统计分析。计数资料以例数表示，组间比较采用χ2检验；将组间变量P ＜0.1 的变量进行多因素二元logistic 回归分析，计算OR 值及95%CI，确定VTE 的独立危险因素。全部统计检验均为双侧概率检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 一般特征

纳入213 例患者，男106 例，女107 例；中位年龄为57.2（15～85）岁，＜65 岁者居多，占72.3%（154/213）；所有病例中，非VTE 组105 例，VTE 组108 例。VTE组中，DVT 7 例，PE 100 例，DVT 合并PE 1 例。

2.2 两组患者临床特征比较

两组肿瘤类型、是否放疗比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组肿瘤是否进展、是否静脉置管、是否化疗比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表1。

2.3 两组患者血液学指标比较

两组WBC、Hb、PT、D-二聚体比较，差异有统计学意义（P ＜0.05）。两组PLT 比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

2.4 多因素分析

将组间变量P ＜0.1 的数据纳入二元logistic 回归进行多因素分析，计算OR 值及95%CI，确定VTE的独立危险因素。放疗、肿瘤进展、静脉置管、PT＞12.8 s、D-二聚体≥1.44 μg/mL 是VTE 发生的独立影响因素。见表3。

表1 两组患者临床特征比较（例）

表2 两组患者血液学指标比较（例）

3 讨论

肿瘤患者合并VTE 的危险因素包括患者因素、肿瘤相关因素和治疗相关危险因素[11]三个方面内容。循证医学分析认为，VTE 风险在特定类型的实体瘤和血液肿瘤患者中更高，放化疗以及转移性疾病等也可增高血栓风险[12]。本研究中，胸部肿瘤的患者更易发生VTE，与国内外报道胸腔内肺癌和食管癌是VTE 的高危因素[1]一致。本研究中放疗患者VTE 发生率高，多因素分析也提示两者独立相关。目前放疗与VTE高发生率的报道还不多见。有报道[13]，宫颈癌放疗后可引起下肢深静脉血栓。其原因可能与放疗产生的电离辐射导致血管内皮细胞释放促凝剂，并且通过影响蛋白C 的激活及其与血栓调节蛋白的相互作用使抗凝系统异常，导致血栓形成[14]。本研究显示，WBC≥11×109/L、Hb＜100 g/L 的VTE 发生率高，NCCN 指南推荐的Khorana 预测VTE 发生风险模型中化疗前WBC≥11×109/L、Hb＜100 g/L 各计1 分[15]。白细胞本身可能会参与静脉血栓的形成过程，其增多可促使血栓栓塞[16]。本研究中D-二聚体≥1.44 μg/mL 患者VTE发生率更高，多因素分析也提示两者独立相关。文献报道，D-二聚体与发生VTE 风险增加相关[17-18]，D-二聚体检测用于诊断DVT 的阳性预测值为31%，一般作为DVT 诊断的排除标准[1]。但维也纳肿瘤与血栓形成研究协会通过增加两个生物标志物（D-二聚体和P-选择蛋白）形成的Ay 评分系统，其预测能力提高到50%左右[19]。提示D-二聚体在VTE 判断中的价值。PT缩短提示血液高凝状态，但本研究中PT 延长患者VTE 发生率更高，多因素分析也提示两者独立相关。肿瘤细胞引发的高凝血状态是VTE 最重要且最具有决定性的因素[20]。但高凝状态是多种因素引起凝血-抗凝平衡的紊乱，常规凝血检查在高凝状态评估中具有一定的局限性[1]。Haltout 等[21]也证实，肿瘤患者的血液高凝状态可能为VTE 发生的早期线索，常规凝血监测在评估血栓性疾病中效果有限相关。提示凝血功能的指标参考价值不大。在logistic 分析中病情进展是VTE 发生的独立影响因素。蒲纯等[22]的研究显示，恶性肿瘤合并VTE 患者中，73.6%的患者肿瘤处于进展期。刘燕娥等[10]的结果中，处于肿瘤活动期患者VTE 发生率为16.93%，显著高于稳定期患者（8.19%）。进展期及转移期的恶性肿瘤被公认是VTE 的高危因素[23]。静脉置管也是VTE 发生的独立影响因素[24]。恶性肿瘤患者本身存在着凝血和纤维蛋白溶解系统紊乱，导管的置入会损伤血管壁、激活凝血和促炎级联反应，并且与血管壁之间的持续摩擦、导管内液体的不规律流动均可导致内皮细胞的损伤，导致VTE[25]。

表3 213 例肿瘤患者VTE 发生率的多因素分析

综上所述，本研究是一项回顾性分析，研究中发现，放疗、PT＞12.8 s 和D-二聚体≥1.44 μg/mL 在χ2检验和二元logistic 回归分析均提示是肿瘤VTE 发生的独立危险因素，但经分析后排除PT 延长跟血栓的相关性。提示后续我院预测模型应将放疗和D-二聚体纳入，建立我院肿瘤患者的VTE 发生风险进行评估表。从而早期识别、预防和治疗肿瘤VTE，改善患者生活质量及预后。