精准诊疗减少口腔恶性肿瘤误诊误治——访中南大学湘雅口腔医院院长唐瞻贵教授

文图/ 《中国医药导报》主笔 潘 锋

中国抗癌协会口腔颌面肿瘤整合医学专业委员会成立大会2020 年11 月13 日在广州举行，通过无记名投票全体委员选举产生了第一届专业委员会，上海交通大学医学院附属第九人民医院郭伟教授当选首任主任委员，中南大学湘雅口腔医院院长唐瞻贵教授等当选为副主任委员。唐瞻贵教授在接受采访时说，头颈部恶性肿瘤是世界第六大最常见肿瘤，其中口腔、口咽癌发生率为1.5%～8.1%，口腔恶性肿瘤不仅严重影响患者生活质量，而且直接威胁患者健康和生命安全。有研究显示口腔疣状癌（OVC）首次临床诊断符合率仅为35%，常被误诊为其他口腔疾病，造成治疗时机延误和病程进展，因此探索口腔恶性肿瘤精准治疗新路径对于减少误诊误治，提高早期诊断率、患者生存率和生活质量具有十分重要的意义。

OVC 具有独特生物学特征

唐瞻贵教授首先介绍说，目前全球口腔恶性肿瘤年新发病病例约50 万，死亡超过25 万例，我国口腔恶性肿瘤年新发病人数约1.2万，死亡5000 例左右。口腔颌面部恶性肿瘤以鳞癌居多，OVC是鳞癌的一种疣状变异型，1948 年Ackerman 首次将OVC 从口腔鳞状细胞癌（OSCC）中划分出来，此后OVC 逐步得到口腔病理学和口腔颌面外科学界的关注。一般认为OVC 呈疣状、乳头状外观，主要发生于下唇、舌、颊、牙龈和口底等口腔黏膜，是一种好发于中老年人、分化程度高、较少转移且预后良好的肿瘤，OVC 具有典型的 “推进缘”结构即癌上皮向深面组织浸润生长几乎呈同一水平。但临床中也发现少部分OVC 具有侵袭性，因此同一光镜“推进缘”结构下OVC可以表现出不同的生物学特征，如有的OVC 具有比低分化鳞癌更为恶性的临床生物学特征，经多次治疗后仍然复发，难以根治；有的OVC 早期出现淋巴结转移；有的OVC 临床表现类似牙周炎等，常不易被发现，易被误诊误治。

唐瞻贵教授主持毕业典礼

唐瞻贵教授强调，OVC 发病原因不明，是一种具有独特组织学改变和生物学行为特征，有别于OSCC 的口腔恶性肿瘤且治疗和预后与OSCC 不尽相同。研究发现，OVC 首次临床诊断符合率仅为35%，常常被误诊误治，因此正确的OVC 临床分型对于指导临床制定有针对性的治疗方案十分重要。

唐瞻贵教授介绍，湘雅口腔医院团队从1992 年起开始对OVC进行了长达近30 年的临床和基础研究，是国际国内这一领域研究最深入最系统最领先的机构之一，特别是在国际上首次提出的OVC 三种临床分型显著地降低了OVC 误诊率，提高了治疗精准度。

研究人员发现光镜下相同或相似“推进缘”结构的OVC 有外生型、浸润性和囊肿型3 种不同临床类型及超微结构学特征。外生型OVC 一般发生在颊黏膜、唇及舌黏膜等口腔浅表黏膜，生长缓慢，表现为外生肿块，一般不发生淋巴结转移，预后较好，易于诊断。浸润型OVC 主要发生在上颌骨或下颌骨，表现为颌骨破坏、牙槽骨吸收、牙齿松动等，大量的白色干涩豆渣样角化物从牙周裂隙、“牙周袋”或肿瘤的“瘘道”排除，部分病例可发生颈淋巴结转移，预后差。囊肿型OVC 也主要发生在上颌骨和下颌骨，其早期临床表现具有牙源性囊肿样临床症状和体征，但随着骨质破坏、病变形成、出现病理性裂隙、牙齿松动、拔牙后创口不愈等，从瘘口、裂隙会有大量白色干涩豆渣样角化物排出。囊肿型OVC 病程较长，后期生长迅速。

唐瞻贵教授介绍，在总结OVC 病因学、形态学、基因组学、蛋白质组学、表观遗传学等方面研究成果的基础上，湘雅口腔医院牵头组织全国专家制定并于2018 年发布了《口腔疣状癌临床诊治专家共识》，专家共识旨在减少OVC 误诊误治，提高早期诊断率、患者生存率和生活质量，专家共识包括OVC 病因、临床表现和分型、病理、诊断、鉴别诊断、治疗及随访等内容。

专家共识建议，OVC 诊断包括临床和病理两个方面，OVC 最终诊断需要依靠组织病理学检查。OVC 要与其他口腔疾病进行鉴别诊断，外生型OVC 要与疣状增生、鳞状细胞乳头状瘤、慢性白念菌病鉴别诊断；囊肿型OVC 要与牙源性角化囊肿、成釉细胞瘤鉴别诊断；浸润型OVC 要与侵袭性牙周炎、慢性颌骨骨髓炎等鉴别诊断。

专家共识认为，OVC 治疗有一定特殊性，治疗方法以手术为主，配合放疗、化疗、冷冻治疗和二氧化碳激光治疗，不同分型的OVC 具有各自的生物学特征和临床预后，因此应根据分型采取有针对性的个性化诊疗方案。手术治疗是外生型OVC 的首选治疗，对于外生型OVC 而言其外科手术边界达到高分化鳞癌的外科边界就已经足够；囊肿型、浸润型OVC 主要发生于上颌骨、下颌骨，外科手术切除范围不应保守，有时手术切除要比低分化鳞癌的外科边缘还要宽；对于病变组织不易切除干净的OVC 和复发OVC 可配合化疗。

构建OVC 基因表达谱

唐瞻贵教授说，与OSCC 对比研究发现OVC 存在多个基因表达差异，这也印证了OVC 是一种具有独立生物学特征且不同于OSCC 的口腔恶性肿瘤。已有研究表明CK、CD44v6、Ki67、P53 等 基 因与OVC 的发生发展及预后密切相关，但由于检测技术的局限和获取的基因信息量有限，此前的研究还不能解释OVC 的发病机制。为解答OVC 发生发展过程中究竟存在多少个基因结构和功能异常，以及它们之间的内在联系等问题，必须采用高通量高纯度检测技术，而芯片技术是实现这一目标的重要手段之一。基因芯片具有强大的基因检测功能，通过芯片技术一次可对数万个基因进行高通量筛选。

唐瞻贵教授介绍，在国家自然科学基金的支持下湘雅口腔医院开展了“口腔疣状癌临床分型的分子机制研究”，该研究旨在构建OVC、OSCC 与相应癌旁及正常口腔黏膜组织全基因表达谱，发现新的可能起作用的抑癌基因，应用现代生物信息学技术在OVC 组织中筛选出发挥关键作用的基因或基因群，并对挑选出的部分有意义的基因进行验证，最终筛选出决定OVC 主要生物行为的基因，进而阐明OVC 发生机制。同时筛选与OVC 相关的重要候选分子靶点并进行验证，为建立具有自主知识产权的OVC 诊断用基因芯片奠定基础，为更好指导临床开展OVC 诊断和基因治疗提供有力证据。

唐瞻贵教授解释说，以往研究中采用的基因芯片通量较低，准确性不高，尽管初步研究发现OVC基因表达与口腔正常黏膜存在一些差异表达基因，但仍需进一步开展更加全面的差异基因表达谱分析。人类全基因组寡核甘酸芯片技术是目前最先进的芯片检测技术，利用这一技术可实现高通量、高重复性、高灵敏度对目标疾病差异表达基因的筛选和研究。

研究人员研究采用人类全基因组寡核甘酸芯片及miRNA 芯片，比较了OVC、OSCC 与相应癌旁及正常口腔黏膜上皮的差异表达基因谱和miRNA 差异，发现了差异表达基因谱及miRNA。差异基因表达分析结果显示，OVC 与OSCC 差异表达基因有167 个，其中表达上调108 个，下调59 个；OVC 与OSCC 与各自相应正常黏膜比较，共同表达改变的基因39个，其中表达上调22 个，下调17 个；在39 个共同表达基因中OVC 与OSCC 表达差异基因有8 个。研究中的芯片杂交结果符合质控要求，验证结果与基因芯片结果基本一致。

唐瞻贵教授表示，OVC 分子分型研究成功构建了OVC、OSCC各组全基因表达谱并进行了对比研究，对筛选出的差异基因进行了进一步验证。经过生物信息学分析在不同临床类型OVC 组织中筛选出了起关键作用的基因或基因群，并经组织芯片等验证后进行了部分基因克隆，研制出了具有自主知识产权的可用于OVC 发病分子机制研究和诊断的基因芯片，上述成果为揭示OVC 发生机制、提供临床早期检测和治疗靶标奠定了基础，有望用于指导临床OVC 早诊早治。

阐明恶性高热遗传学基础

唐瞻贵教授说，恶性高热是一种不同于普通发热，发病率较低但死亡率很高的独立性疾病，是口腔颌面外科和小儿外科死亡率较高的一种疾病，其病因、发病学分子遗传机理尚未被阐明，现有研究发现恶性高热是一种常染色体非完全性显性遗传及表达变异疾病，常由麻醉诱发，与个体特征有关，与环境无关。国内外多项研究发现与恶性高热有关的基因突变都发生在位于RYR1 上的3 个易变部位之一，由于RYR1 基因异常改变而导致钙离子通道功能异常进而引起一系列代谢异常，临床出现持续性高热和抽搐等症状，RYR1 基因突变是恶性高热发生的遗传学基础。长期以来我国对恶性高热虽有零星个案报道但缺乏系统性研究，检测中国恶性高热患者RYR1 突变基因并与国际上已经发现的RYR1 突变基因相比较，有助阐明中国人群恶性高热遗传学理论基础。

唐瞻贵教授介绍说，目前诊断恶性高热主要依靠临床表现、离体骨骼肌对咖啡因和氟烷的收缩反应，恶性高热突变基因检测可作为诊断恶性高热易感者的依据，特别是有助于排除恶性高热高危因素，也是未来简单无创诊断技术的发展方向。湘雅口腔医院自1992 年首次发现恶性高热病例后，在国内率先开展了对恶性高热的较为系统深入的诊疗和遗传学研究，通过与国内多家医院合作在恶性高热的发病原因、诊断和救治等方面总结了一套行之有效的方法。研究人员对临床诊断的一例恶性高热病人进行了RYR1 基因外显子测序，检测了该患者RYR1 基因突变的频率和位点并与一般发热患者和正常人进行了对照，与国外数据库进行了对比。通过研究发现了新的中国人种恶性高热突变位点，为揭示中国人恶性高热分子机制开辟了崭新的领域，为恶性高热基因诊断和精准治疗奠定了坚实的理论基础。

2019 年8 月9 日至11 日，由湘雅口腔医院承办的“恶性高热临床诊治专家共识研讨会”在长沙举行，会议聚焦恶性高热临床诊治重要科学问题，旨在探讨并完善恶性高热发病机制、鉴别诊断和处置流程。与会专家结合各自专业学科知识和丰富的临床经验，围绕恶性高热病因、发病机制、临床表现、鉴别诊断及治疗等进行了充分讨论，对专家共识核心内容展开了严谨论证并提出针对性意见和建议，与会专家对唐瞻贵教授及其团队在恶性高热临床诊治与科学研究领域形成的系统理论和研究成果给予充分肯定。

科研创新不止步

唐瞻贵教授介绍，中南大学湘雅口腔医院是中南大学的第四所附属医院，也是湖南省唯一的省级三级口腔专科医院。湘雅口腔医学院与百年湘雅一脉相承，其前身为原湖南医科大学1986 年成立的口腔医学系，2013 年中南大学湘雅口腔医院成立。秉承“教学是基础，医疗是保障，科研是灵魂”的战略思维，湘雅口腔医院近年来在加强学科建设、科研成果产出、加快人才培养等方面取得多项成果，形成了层次完整专业齐全的人才培养体系，学科整体水平显著提高，2011 年湘雅口腔医院颌面外科获评“原卫生部临床重点建设专科”，跻身全国12 强行列。

唐瞻贵教授介绍，湘雅口腔医院团队在国际上首次建立了大蒜干预口腔癌变模型，在原湖南省卫生厅中医药科研基金和长沙市科技攻关项目的支持下，开展了“大蒜对口腔癌变影响的系统研究”。在国内首次制备出大蒜素复方软膏并对其治疗复发性口腔溃疡的药物疗效及其机制进行了临床研究，积极推广大蒜素在口腔疾病治疗中的应用。在口腔肿瘤术后缺损修复方面研究人员积极推广个体化游离皮瓣移植修复技术，提出采用多种类型的游离（骨）肌皮瓣对口腔肿瘤切除后遗留的大块组织缺损进行功能性修复重建。使用前臂皮瓣、股前外侧皮瓣为基础，上臂外侧、小腿外前侧、腓骨肌皮瓣、腹直肌、背阔肌皮瓣等多种游离皮瓣，个体化为口腔肿瘤术后患者设计治疗方案，在保证最大范围肿瘤切除的同时，进一步提升和恢复了患者术后容貌美观与生理功能，显著改善了患者生存质量。

研究人员借鉴国内外多种颌骨囊肿治疗方案，在湖南省积极推动颌骨囊肿微创治疗新技术应用，率先推广使用减小创伤，保护牙齿及颌骨器官的改良颌骨囊肿开窗引流术。与传统开窗引流术相比，改良后的开窗引流术不需埋置引流管或塞治器，简化了治疗流程，极大地提高了此类疾病的治疗效果。通过广泛开展功能性颈淋巴结清扫术有效保护了颈部器官组织，提高了患者的生存质量。医护人员以美容为原则设计了腮腺肿瘤手术术式，将手术切口从“耳屏前切口”改良为“耳屏切口”，在保持清楚暴露手术野的同时将手术切口尽量隐蔽，提高了术后美观效果。

唐瞻贵教授说，近年来湘雅口腔医院积极践行社会责任，服务“健康中国2030”。针对韶山地区口腔疾病、糖尿病等高发、治疗率低、患者自我监控能力差、诊疗水平不足等问题，开展了“韶山地区口腔疾病早期诊疗技术推广与应用”项目，这一工作旨在构建口腔常见疾病和糖尿病的预防与快速检测，以及建立口腔常见疾病诊疗规范和远程医疗科技成果惠民长效机制，降低口腔疾病和糖尿病高危人群发病率，提高居民健康保障水平。湘雅口腔医院作为民政部“微笑列车” 湖南省牵头与技术指导单位，积极推动唇腭裂的综合序列治疗。湘雅口腔医院已与湖南省多个地州市及全国部分省市的口腔医院或综合医院口腔科，建立了定点指导、合作、双向转诊关系，积极将优质医疗资源下沉到基层，辐射到全国。

唐瞻贵教授最后介绍说，王松灵教授是我国口腔医学界唯一的中国科学院院士，2020 年11 月22 日湖南省院士专家（口腔颌面再生王松灵院士）工作站正式落户中南大学湘雅口腔医院，院士专家工作站将有力地促进湖南省口腔医学学科在重大科研项目开展，高层次人才培养，科技创新与成果转化等方面的深度融合，全面提升中南大学口腔医学学科综合实力，带动“十四五”湖南省口腔医疗卫生事业全面创新发展。