阿瑞匹坦联合地塞米松及多拉司琼治疗肺小细胞癌EP 方案化疗致恶心呕吐的效果

高 健 徐细明 陈嘉羽

武汉大学人民医院肿瘤中心，湖北武汉 430060

目前，肺癌仍是世界上发病率和病死率最高的恶性肿瘤。根据2018 年全球癌症数据显示，全球每年新发肺癌病例数为200 多万，因肺癌导致的死亡人数则为170 多万[1-2]。肺癌按照生物学特性可分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中SCLC 约占肺癌的20%，主要治疗手段仍是放化疗，而含依托泊苷联合顺铂的化疗方案是治疗SCLC 的主要方法[3-5]。化疗引起的恶心呕吐仍然是最令人困扰的副作用之一，其恶心呕吐发生率可达70%～80%[6-8]。对于低度、中度致吐化疗方案常规应用5-羟色胺3（5-HT3）受体拮抗剂即可有良好的止吐效果，但对于含顺铂等的高致吐性化疗方案，则常规应用5-HT3 受体拮抗剂联合地塞米松、甲氧氯普胺等两联甚至三联止吐方案，大部分患者可取得良好的止吐效果，但仍有部分患者经过常规止吐处理后仍会出现突破性呕吐或难治性呕吐，从而使患者产生恐惧心理、拒绝后续化疗。同时，持续呕吐严重削弱机体自身的抵抗力。因此有效的止吐治疗对化疗必不可少。近年来神经激肽-1（NK-1）受体拮抗剂阿瑞匹坦作为止吐药物为预防和治疗癌症患者化疗致恶心呕吐提供了更有效、经济、多元化和安全的选择[9]，从而在化疗过程中减少或避免因恶心呕吐引起的依从性差、疗效不稳定和对其他止吐剂不耐受等情况。本研究对武汉大学人民医院肿瘤中心（以下简称“我院”）初诊为SCLC 患者资料进行回顾性分析，用于评价阿瑞匹坦联合或不联合多拉司琼、地塞米松对化疗诱发恶心及呕吐的疗效。

1 资料与方法

1.1 一般资料

回顾性分析2017 年12 月—2019 年12 月我院40 例初治且明确病理诊断的SCLC 患者。采用随机数字表法，将患者分为实验组和对照组，每组各20 例。两组年龄、性别、肿瘤分期、是否吸烟、美国东部肿瘤协作组体力状况（ECOG）评分及顺铂等比较，差异无统计学意义（P ＞0.05），具有可比性。见表1。

表1 两组患者一般资料比较[例（%）]

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准 ①初诊并接受EP 方案化疗的SCLC患者。②年龄18～75 周岁，性别不限。③ECOG 评分0～2 分。④预计生存期＞3 个月。⑤主要器官功能于治疗前7 d 内符合下列标准，血常规检查标准：血红蛋白≥90 g/L，白细胞计数≥3.5×109/L 或中性粒细胞绝对值≥1.5×109/L，血小板≥80×109/L；生化检查标准：总胆红素≤1.5 倍正常值上限（ULN），丙氨酸氨基转移酶和天门冬氨酸氨基转移酶≤2.5 ULN，如伴肝转移，则ALT 和AST≤5 ULN，血清肌酐≤1.5 ULN 或肌酐清除率≥60 mL/min；多普勒超声评估：左室射血分数≥正常值低限（50%）。

1.2.2 排除标准 ①患有肠梗阻、胃肠基础疾病、脑转移等可能诱发恶心呕吐的并发症且于治疗前已有恶心呕吐症状；②活动性或未能控制的严重感染[≥不良反应评价标准（CTCAE）2 级感染]；③活动性肝炎需接受抗病毒治疗。

1.3 治疗方法

依托泊苷注射液（齐鲁制药有限公司，规格5 mL∶0.1 g，批号：H37023183）；注射用顺铂（齐鲁制药有限公司，规格10 mg，批号：H37021358）；甲磺酸多拉司琼注射液（辽宁海思科制药有限公司，规格1 mL∶12.5 mg，批号：H20110067）；醋酸地塞米松片（浙江仙琚制药有限公司，规格0.75 mg，批号：H33020822）；阿瑞吡坦胶囊（默沙东，规格80 mg 和125 mg，批号：J20160005）。所有患者均给予依托泊苷+顺铂的双药方案联合化疗，依托泊苷剂量：每天100 mg/m2，用法：连续输注3 d；顺铂剂量：75 mg/m2，用法：分3 d 完成静脉输注。对照组：每天化疗前30 min 静脉滴注多拉司琼37.5 mg，第1～4 天；口服地塞米松12 mg，第1 天，8 mg，第2～4 天[10-12]。实验组：每天化疗前30 min 静脉滴注多拉司琼37.5 mg，第1～4 天；口服地塞米松12 mg，第1 天，8 mg，第2～4 天[10-12]；口服阿瑞吡坦125 mg，第1 天，80 mg，第2～3 天。

1.4 不良反应

不良反应标准依据美国癌症研究所制订的CTCAE 4.0[12-13]。观察并记录两组患者化疗期间及化疗后出现的乏力、头晕、呃逆、腹胀、便秘、腹泻、皮疹、肝毒性、肾毒性等不良反应。

1.5 疗效判定标准

观察急性期恶心和呕吐（化疗后24 h 内发生恶心和呕吐）、延迟期恶心和呕吐（化疗后24～120 h 发生恶心和呕吐）及整体期（化疗后120 h 内发生恶心和呕吐）的完全缓解（CR）、部分缓解（PR）和无缓解（F）情况。恶心分度，0 度：无恶心；Ⅰ度：食欲不佳，不伴饮食习惯的改变；Ⅱ度：进食量较前减少不伴明显的体重降低、脱水或营养不良；Ⅲ度：液体量或热量不足，需管饲、全肠外营养（TPN）或住院治疗[14-15]。呕吐程度，0 度：24 h 内未出现呕吐；Ⅰ度：24 h 内出现呕吐1～2 次（每次间隔5 min）；Ⅱ度：24 h 内出现呕吐3 次；Ⅲ度：24 h 内出现呕吐≥6 次，需管饲、TPN 或住院治疗；Ⅳ度：出现危及生命的状况，急需干预治疗；Ⅴ度：死亡[16]。CR 被定义为恶心呕吐为0 度，PR 被定义为恶心、呕吐为Ⅱ度，F 被定义为恶心呕吐为Ⅱ度及以上[17-18]。总有效率（RR）=（CR 例数+PR 例数）/总例数×100%。

1.6 统计学方法

采用SPSS 23.0 软件进行数据处理。计量资料用均数±标准差（）表示，组间比较采用t 检验，计数资料以例数和百分率表示，采用Pearson χ2检验，以P ＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者急性期恶心控制效果比较

两组急性期恶心控制总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表2。

表2 两组患者急性期恶心控制效果比较[例（%）]

2.2 两组患者延迟期恶心控制效果比较

两组延迟期恶心控制总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表3。

表3 两组患者延迟期恶心控制效果比较[例（%）]

2.3 两组患者整体期恶心控制效果比较

两组整体期恶心控制总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表4。

表4 两组患者整体期恶心控制效果比较[例（%）]

2.4 两组患者急性期呕吐控制效果比较

两组急性期呕吐控制总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表5。

表5 两组患者急性期呕吐控制效果比较[例（%）]

2.5 两组患者延迟期呕吐控制效果比较

实验组延迟期呕吐控制总有效率高于对照组，差异有统计学意义（P ＜0.05）。见表6。

“共生”的表现往往呈现两种极端。一种极端是，父母没有自我价值感，将自己的价值依附在孩子身上。就像案例里的婆婆，一辈子自食其力，老了有相依相伴的老伴儿，还能支持孩子首付，打理家务更是让亲朋好友称赞……这一生自己活得多么有价值呀，却因为儿子没有支持她“改造”他们的家，就自我评价失败了。

表6 两组患者延迟期呕吐控制效果比较[例（%）]

2.6 两组患者整体期呕吐控制效果比较

两组整体期呕吐控制总有效率比较，差异无统计学意义（P ＞0.05）。见表7。

表7 两组患者整体期呕吐控制效果比较[例（%）]

2.7 两组患者不良反应发生情况

两组常见不良反应均为Ⅰ～Ⅱ级，无Ⅲ～Ⅳ级不良反应。实验组腹胀8 例（40%），便秘5 例（25%），乏力4 例（20%），头晕4 例（20%）；对照组腹胀5 例（25%），便秘4 例（20%），乏力2 例（10%），头晕2 例（10%）。

3 讨论

依托泊苷联合顺铂仍是目前治疗SCLC 的主要化疗方案。在所有化疗引起的不良反应中，化疗致恶心呕吐是最常见的不良反应。按照化疗致恶心呕吐程度，可分为高、中、低和轻微4 个致吐风险等级，其恶心呕吐发生率分别为＞90%、30%～90%、10%～＜30%及＜10%[19]。顺铂类属于高致吐化疗药物，在临床广泛应用于肺癌、头颈癌、胃癌等癌种。但其胃肠道不良反应明显，患者使用后可能会因严重的消化道反应无法完成化疗，影响患者的疗效及预后，严重降低患者的生活质量[20]。既往常规应用5-HT3 受体拮抗剂联合地塞米松、甲氧氯普胺同时使用，但仍有部分患者会出现突破性呕吐或难治性呕吐。而随着NK-1 受体拮抗剂的出现，NK-1 受体拮抗剂、地塞米松和5-HT3 受体拮抗剂的三联止吐方案成为预防高致吐化疗药引起的急性和延迟性呕吐。因此，目前美国国家综合癌症网络（NCCN）治疗指南推荐，高致吐化疗方案的标准止吐治疗方案为NK-1 受体拮抗剂联合5-HT3 受体拮抗剂、糖皮质激素的三联止吐方案[21]。本研究主要针对化疗引起的急性及迟发性呕吐反应进行相关药物疗效的回顾性研究。

化疗致恶心呕吐目前机制尚不十分清楚，有研究认为，其通过外周通路和中枢通路发生作用[22]，因此需要不同的方法来处理。外周通路于化疗开始后24 h内激活，主要是引起化疗相关的急性呕吐。其原理是化疗药物直接作用于胃肠黏膜或通过血液循环作用于肠嗜铬细胞并使嗜铬细胞释放神经递质，作用于腹腔迷走神经传入神经末梢相关受体，投射到孤束核。中枢通路于化疗的第1 个24 h 后启动，投射到最后区，主要与延迟性呕吐相关。孤束核及最后区被称为迷走背核复合体，迷走背核复合体中存在着许多与呕吐相关的神经递质受体，包括NK-1 受体、5-HT3 受体、多巴胺2 受体，其分别与P 物质、5-HT3、多巴胺结合。其中，P 物质主要存在于中枢神经系统的孤束核以及胃肠道中，与呕吐、抑郁、疼痛和哮喘等多种炎症免疫反应相关，NK-1 受体拮抗剂则是通过与大脑中的NK-1 受体高选择性结合，拮抗P 物质来发挥功效[22-23]。

在急性化疗致恶心呕吐中，5-HT3 被认为是引起呕吐的主要物质。而中枢和外周神经系统中均存在5-HT3 受体，5-HT3 受体拮抗剂与5-HT3 受体结合后,可阻断呕吐中枢的传入冲动，抑制呕吐[24]。其对急性化疗致恶心呕吐的CR 可由5-HT3 受体拮抗剂和地塞米松控制[25-26]。相反，在延迟性化疗致恶心呕吐中，P 物质和NK-1 受体系统对于呕吐的影响超过5-HT3 系统[27]。有研究表明，对于预防高度致吐风险化疗的延迟期化疗致恶心呕吐，不使用阿瑞吡坦的双药止吐治疗效果并不令人满意[28-29]。阿瑞匹坦作为NK-1受体拮抗剂，其在预防延迟化疗致恶心呕吐中的疗效已经在很多研究中被证实。如日本就有研究证实，在5-HT3 受体拮抗剂、糖皮质激素基础上联合应用阿瑞匹坦对控制延迟性呕吐的CR 率达到80%[30]。Kitazaki 等[31]研究显示，在接受以顺铂或卡铂为基础的化疗方案的肺癌患者中，给予含有阿瑞匹坦、帕洛诺司琼、地塞米松的三联止吐方案处理后，可明显提高患者化疗后急性及延迟性恶心呕吐的缓解率，完全有效率可达86%。

此外，延迟期化疗致恶心呕吐发生率较急性期发生率高，未经历急性期化疗致恶心呕吐的患者常会经历延迟期[32-33]，延迟期化疗致恶心呕吐对患者的生活质量影响更大[32]，因此有效预防延迟期化疗致恶心呕吐可使化疗患者受益，改善患者的生活质量。

综上，阿瑞匹坦联合5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松在预防EP 方案化疗所致的致恶心呕吐效果较仅使用5-HT3 受体拮抗剂、地塞米松效果显著，特别是对于预防顺铂所致的迟发性呕吐更为明显，且药物相关不良反应轻微，患者耐受性好，为高致吐性化疗方案止吐治疗提供了更有效的选择。