侵袭性纤维瘤的靶向治疗进展*

袁梦婷 综述 韩光 审校

作者单位：华中科技大学同济医学院附属湖北肿瘤医院放疗中心（武汉市430079）

侵袭性纤维瘤（aggressive fibromatosis，AF）又称为韧带样瘤、韧带样纤维瘤病、硬纤维瘤、Ⅰ级纤维肉瘤和成纤维细胞性纤维瘤。2006年世界卫生组织（WHO）将该疾病定义为软组织中间型肿瘤。AF 是一种起源于深部软组织的纤维母细胞克隆性增生性病变，主要见于肌肉内结缔组织及其被覆的筋膜或腱膜，常向临近肌肉组织或脂肪组织内浸润性生长，通常手术切除后易复发，但一些病例可出现疾病稳定和自行消退现象[1]。AF 发病率较低，每年每百万人口中发病约5～6 例，在年轻人群的发病率相对较高，发病高峰年龄为30～40 岁[2]。根据发病部位，AF 可分为腹部外、腹壁、腹腔内AF、多发性AF、Gardner 综合征相关性AF。根据病因学，AF 可分为散发性纤维瘤和FAP（familial adenomatous polyposis，FAP）相关性纤维瘤，绝大多数AF 是散发性的，占85%～90%，而在散发性AF 患者中，男女比为1∶2，即育龄女性的发病风险较高[3]。目前，对于无症状AF 的治疗主要以积极监测为主，对于生长在“有利部位”的患者，手术和观察的无病生存率无明显差别，对于生长在“不利部位”的患者，手术比观察的无病生存率要低。因此，如果不考虑肿瘤的大小和生长部位，对于无症状的AF 患者可积极监测，暂不进行任何处理。但对于体积较大的肿瘤，即使是生长在有利部位，进展的可能性仍较大，需要进行积极的治疗。由于腹壁部位的AF 较其他部位的复发率低，手术切除肿瘤可得到长期控制，因此原发于腹壁的AF 首选手术治疗，而其他部位的肿瘤则可以考虑首选其他的治疗方式。靶向治疗AF 在过去研究进展较为缓慢，疗效有限，因此通常被应用于其他常规治疗方法失败之后，作为补救治疗手段。近年来，随着基因分子生物学的快速进展，一些针对AF 的新的靶向药物越来越多的用于临床治疗，并且获得了较好的疗效。因此，靶向药物治疗AF 逐渐成为临床研究的热点。目前，AF 的靶向治疗药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂、Wnt/β-catenin 抑制剂和γ-分泌酶抑制剂等。

1 AF 发病机制

AF 包括散发性纤维瘤和FAP 相关性纤维瘤，大多数AF 为散发性，其发生主要是Wnt/β-catenin 信号通路异常导致的，通常与体细胞β-catenin（CTNNB1）基因的T41A 约55%、S45F 约35%和S45P 约10%的突变有关[4-5]。CTNNB1 基因是一种原癌基因，CTNNB1 编码的β-catenin 蛋白参与细胞间黏着，而且在细胞核内可用作转录激活子[6]，CTNNB1 基因激活会使β-catenin 蛋白细胞核内积累，促进DNA 转录和细胞增殖[7]。

少数AF 的发生是APC 基因的突变所致，称为FAP 相关性纤维瘤。APC 基因负性调控β-catenin 蛋白，能使β-catenin 在4 个关键氨基酸（丝氨酸45、37和33 和苏氨酸41）上被磷酸化，最终导致β-catenin靶向泛素化和蛋白体降解[8]。APC 的缺失导致βcatenin 蛋白核内积聚增多。

目前，通过对AF 患者的全外显子组测序和基因组分析后，未发现除CTNNB1 或APC 突变之外的其他相关基因的改变，虽然早期一些研究发现有少数AF 患者在进行基因检测时未发现CTNNB1 或APC突变，称为“野生型AF”[4]，但后来被证实阴性结果是检测方法不敏感所致，当使用更敏感的检测方法后，在这些被认为是“野生型AF”患者基因中仍能找到CTNNB1 或APC 突变[5]。因此，不再存在“野生型AF”这一分型。因此，Wnt/APC/β-catenin 信号通路的改变是AF 肿瘤细胞增殖的主要原因[6]。

2 AF 诊断

对于散发性纤维瘤来说，其主要临床表现是无痛、质韧，边界不清的肿块，往往可以早期发现。病理诊断是AF 诊断的“金标准”。活检方式主要为穿刺活检，一般不推荐切开或切除活检[2]。从组织病理学上讲，AF 主要是由单克隆梭状细胞组成，间质中有丰富的胶原蛋白[9]。对活检组织进行的检测主要包括蛋白质和基因2 个层面，首先是蛋白层面，β-catenin 蛋白的核内浓度升高提示AF 的可能，但检测敏感性取决于所使用的免疫组织化学方法，有时并不准确；其次是基因层面的检测，对CTNNB1 基因进行序列分析，发现典型CTNNB1 外显子3 的突变就可以诊断散发性纤维瘤。多项研究表明[6,10]，CTNNB1 基因S45F 突变是AF 病手术后局部复发的危险因素，对预后具有指导意义。但是CTNNB1 基因突变并非AF 所独有的，在其他几种上皮性肿瘤中也有罕见的报道（包括甲状腺癌、卵巢癌、子宫癌、前列腺癌、结直肠癌、肝母细胞瘤和肝癌等）[11]，结合肿瘤形态学特点可以与之鉴别。

FAP 相关性纤维瘤呈家族聚集性，多好发于腹腔内。FAP 与散发性AF 有相同的形态学和生物学特征，因此可以考虑通过结直肠镜检查以明确诊断。然而，由于APC 和CTNNB1 的突变是相互排斥的，对于含有CTNNB1 体细胞突变的纤维瘤病例不需要行结直肠镜检查[12]。

3 AF 靶向治疗

目前，对于AF 的治疗主要包括积极监测、手术、放疗、化疗、靶向治疗、激素治疗等手段。研究表明[13]，一线采用“积极监测”治疗方式的无症状AF 患者，其5年内无进展生存率为50%。但由于对AF 的疾病发病机制和其自然演进史缺乏全面的了解，很难判断哪些类型的AF 不会发生进展，哪些AF 患者需要积极的治疗，需进一步加强对手术、放疗、化疗、靶向治疗和激素治疗等治疗方式的研究。对那些疾病控制难度较大，尤其是邻近重要脏器而又无法切除的AF 患者，药物治疗特别是靶向治疗是其重要的治疗手段之一。现阶段用于AF 靶向治疗的药物主要包括酪氨酸激酶抑制剂（tyrosine kinase inhibitors，TKIs）、Wnt/β-catenin 抑制剂和γ-分泌酶抑制剂。

3.1 酪氨酸激酶抑制剂

酪氨酸激酶分为受体酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTKs）和非受体酪氨酸激酶（non-receptor tyrosine kinase，nRTKs），前者作用于细胞外信号转导进入细胞，后者完成细胞内通信[14]，细胞外信号转导时，配体与相应受体结合，启动RTKs 磷酸化，激活下游信号通路，如PI3K/Akt 和Ras/Raf/MEK/MAPK，参与内皮细胞的增殖、迁移和凋亡[15]，因此主要用于临床的TKIs 为RTKs 抑制剂。

TKIs 是AF 有效的治疗手段之一，临床有效的TKIs 包括伊马替尼、尼洛替尼、索拉非尼、舒尼替尼、帕唑帕尼和安罗替尼等。但由于AF 的发病率低，缺乏大量前瞻性研究的结果。因此，目前绝大多数的研究均属于回顾性研究。

3.1.1 伊马替尼 伊马替尼对多种受体酪氨酸激酶具有抑制作用，包括各种Abelson 小鼠白血病病毒癌基因同源物（Abelson murine leukemia viral oncogene homolog，ABL）基因受体、血小板衍生生长因子受体（platelet-derived growth factor receptor，PDGFR）和cKIT 等，上述均与Wnt 信号途径相关，并可能在AF的发展中发挥重要作用。伊马替尼多用于AF 患者在接受其他治疗方式失败后的补救治疗，Kasper 等[16]研究显示，伊马替尼可诱导RECIST 疗效评价为进展的AF 患者肿瘤进展停滞，对于RECIST 进展的AF 患者，伊马替尼治疗后的6 个月时的疾病进展停滞率（progression arrest rate，PAR）为65%；其中T41A 突变、S45F 突变、CTNNB1 野生型6 个月时的PAR 分别为70%、81%和43%。同时发现S45F 突变的患者（PAR=85%）与CTNNB1 野生型相比差异具有统计学意义（P=0.05），而S45F 突变和T41A 突变的患者相比无显著性差异（P=0.4），与野生型AF 相比，具有CTNNB1 突变的患者表现出更高的PAR[17]。此外，Penel 等[18]研究表明，对RECIST 进展的AF 和复发性AF 患者在伊马替尼治疗后的6、9 和12 个月时的PAR 分别为80%、69%和67%。伊马替尼的不良反应主要包括皮疹、腹痛、呕吐、恶心、腹泻、肌痛、水肿、中性粒细胞减少和白细胞减少等，总体是可控的[16-18]。伊马替尼可提高疾病稳定率，尤其是对于有CTNNB1 突变的患者有更积极的作用。然而，由于AF 有自发消退的可能，尚不能明确疾病进展停滞到底是疾病的自然病程还是伊马替尼的作用，因此伊马替尼对AF 的疗效还需要进一步的前瞻性研究来证实。

3.1.2 尼洛替尼 尼洛替尼主要靶点是抑制ABL1[19]。Kasper 等[16]研究显示，入组8 例患者行伊马替尼治疗后出现AF 进展，这些患者接受了二线尼洛替尼治疗，在3 个月时的PAR 为88%（7/8），并持续到研究结束时（24 个月）。该研究中6 例患者出现1 级不良反应，包括皮疹、水肿、恶心/呕吐、肌痛和腹痛/腹泻，有1例患者出现3 级不良反应，无2 级和4 级不良反应，结果显示尼洛替尼对于其他靶向治疗失败的患者具有一定的疗效。但目前暂无其他研究证实尼洛替尼对AF 的治疗效果。

3.1.3 索拉非尼 索拉非尼是目前研究最多的TKIs药物之一，靶向抑制血管内皮细胞生长因子受体（vascular endothelial growth factor receptors，VEGFR）-1/2/3、PDGFRβ、FMS 样酪氨酸激酶（FMS-like tyrosine kinase-3，Flt-3）、cKIT 受体[20]。该研究在进展性、难治性或有症状的AF 患者中，索拉非尼可显著延长无进展生存期（progression-free survival，PFS），并且有长期的效应，索拉非尼组2年PFS 为81%，安慰剂组为36%，客观缓解率（objective response rate，ORR）分别为33%和20%，在对治疗有效的AF 患者中，索拉非尼组达到RECIST 疗效评价标准的中位时间为9.6 个月，安慰剂组为13.3 个月。CTNNB1 突变状态不同，对索拉非尼的反应也不同，野生型和T41A突变比S45F 突变的AF 对索拉非尼的反应更好，这种差异与酪氨酸激酶受体或下游效应因子的差异表达无关，而与S45F 突变的细胞自噬作用增强相关，当S45F 突变细胞株的自噬作用被羟氯喹抑制时对索拉非尼的敏感性得以恢复[10]，但是伊马替尼治疗S45F突变的AF 比其他基因型的AF 显示出更高的PAR[17]，对于野生型和T41A 突变的AF 可考虑使用索拉非尼，对于S45F 突变的AF 可考虑使用伊马替尼。索拉非尼最显著的不良反应包括乏力、皮疹、高血压和胃肠道症状，与索拉非尼相关的4 级不良反应包括血小板减少和贫血[20]。

3.1.4 舒尼替尼 舒尼替尼与VEGFR-1/2/3、PDGFR-α/β、cKI、Flt-3、集落刺激因子1 受体（colony-stimulating factor-1 receptor,CSF-1R）和Ret 原癌基因编码的受体结合[21]。一项Ⅱ期前瞻性研究显示出舒尼替尼对AF 的疗效，其中部分缓解率（partial response，PR）和疾病稳定率（stable disease，SD）分别为26.3%和42.1%，2年PFS 为74.7%，总生存率（overall survival，OS）为94.4%。不良反应为中性粒细胞减少、腹泻和手足综合征。该研究共19 例患者，其中散发性纤维瘤9 例，FAP 相关性纤维瘤10 例，提示在12 例腹内型AF 患者中，有3 例在早期分别出现肠系膜肿块出血、肠穿孔和肠肿块坏死所致肠瘘，原因主要考虑是与肿瘤迅速消退相关，提示在采用舒尼替尼治疗腹内型AF 时应密切关注肿块早期消退情况，避免出现严重并发症[22]。同时，其应用于腹外型AF 的安全性相对较高。

3.1.5 帕唑帕尼 帕唑帕尼是VEGFR-1/2/3、PDGFR α/β、cKIT 受体的多靶点抑制剂[23]，有多项回顾性研究证实帕唑帕尼对AF 的治疗是有效的[24-25]。另有一项Ⅱ期临床试验发现，帕唑帕尼显示出对于进展性AF的疗效，帕唑帕尼与甲氨蝶呤联合长春碱相比，6 个月的PFS 分别为83.7%和45.0%，ORR 分别为55%和37%，帕唑帕尼的近期疗效明显优于传统的二线化疗方案，其不良反应主要表现为疲乏、腹泻和高血压[26]。

3.1.6 安罗替尼 安罗替尼是一种新型的广谱酪氨酸激酶抑制剂，主要作用于VEGFR2/3，成纤维细胞生长因子受体（fibroblast growth factor receptor，FGFR）1/2/3/4，PDGFRα/β，c-Kit 和Ret 等靶点，在晚期肺癌和软组织肉瘤中，安罗替尼显示出较好的抗肿瘤疗效和可接受的毒性[27]。四川大学华西医学院的一项回顾性研究首次证实了安罗替尼对AF 的治疗效应，安罗替尼治疗发生在四肢的AF 患者，3、6 和12 个月的PFS 分别为95.2%、90.5%和84.0%。安罗替尼对这些患者的疾病控制率（disease control rate，DCR）为86.0%（18/21），ORR 为38.1%（8/21），不良反应主要包括手足综合征、皮肤色素沉着、月经紊乱、恶心和腹泻，但均在可接受范围内[28]。虽然安罗替尼已经显示出对AF 具有一定的疗效，但其最终的治疗效应仍需前瞻性研究和大样本量的回顾性研究来进一步证实。

3.2 Wnt/β-catenin 抑制剂

Wnt/β-catenin 抑制剂替加韦（tegavivint）是一种正在研究的新型靶向药物，其可以直接、选择性地干扰β-catenin 蛋白与β 样蛋白转导蛋白1（transducin beta-like protein 1，TbL1）和TbL 受体1（transducin beta-like protein receptor 1，TbLR1）之间的相互作用，通过破坏β-catenin-TBL1/TBLR1 的结合来抑制βcatenin 核转位并促进其降解，降低β-catenin 蛋白的核内浓度[29]。替加韦在体外和体内均表现出对骨肉瘤的治疗疗效[30]。目前，尚无替加韦对AF 的治疗效果的研究，仅一项Ⅰ期临床试验（NCT03459469）正在招募AF 患者中。

3.3 γ-分泌酶抑制剂

γ-分泌酶抑制剂（γ-secretase inhibitor，GSI）是另外一种新型的AF 靶向治疗药物，γ-分泌酶抑制剂PF-03084014 作用于Notch 通路，与Wnt/APC/β-catenin通路相互作用，并间接调节Wnt/APC/β-catenin 通路，使S 期和G2-M 期细胞比例减少，进而对AF 起到抑制生长的作用，但PF-03084014 不能使细胞发生凋亡[31]，即PF-03084014 不能杀死肿瘤细胞，仅能通过抑制肿瘤细胞的增殖来控制肿瘤的进展。Kummar等[32]研究提示，PF-03084014 对难治性、进展性AF 的治疗有效，在17 例入组的AF 患者中，16 例患者（94%）可评估为治疗有效；5 例（29%）评估疗效为PR，显示了PF-03084014 对AF 潜在的治疗作用。另外一项Ⅰ期临床试验显示，PF-03084014 治疗AF 患者的ORR 较高（7 例中有5 例）[33]。然而现有的研究样本量均较少，仍需大样本研究证实PF-03084014对AF 的治疗作用。

4 结语

对于AF 的主要治疗方式仍是观察等待，靶向治疗是手术、放疗、化疗、非甾体类药物和激素治疗等治疗方法失败之后的有效补救治疗。现有的临床研究数据虽然显示出靶向药物对AF 患者具有一定的疗效，然而其作用机制、安全性和确切的疗期仍需要进一步证实。目前，靶向治疗尚未能在临床上得到广泛应用，因此AF 靶向治疗在今后的研究主要需要集中靶向治疗通路机制的研究，即通过对其治疗机制的进一步了解进而寻找到最为适合的患者群体，探究靶向药物与其他药物或治疗方式联合治疗时是否能获得更好的治疗效果。