头孢他啶-阿维巴坦在耐药菌感染中的临床应用研究进展

甄思思， 冯四洲

随着碳青霉烯类和其他抗菌药物的广泛应用，多药耐药（MDR）（对三类以上抗菌药物耐药）革兰阴性菌感染发病率逐年增加。由于可选择药物少、耐药性传播广泛、治疗困难，耐碳青霉烯类肠杆菌科细菌（CRE）、多药耐药铜绿假单胞菌（MDR-PA）、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌的感染尤为引人注重。近年来，新型抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦在耐药菌感染，尤其是严重CRE和MDRPA感染中的疗效显著，本文拟就头孢他啶-阿维巴坦在严重耐药菌感染，主要是血流感染和医院获得性肺炎（HAP）中的临床应用研究进展进行综述，旨在为严重MDR革兰阴性菌感染患者治疗提供新思路。

1 耐药菌感染的流行病学特点

2018年中国细菌耐药监测网（CHINET）报道，107 841株肠杆菌科细菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为11.8%和11.6%，其中肺炎克雷伯菌对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别从2005年的3.0%和2.9%上升到了2018年的25.0%和26.3%，耐药率上升幅度高达8倍，且肺炎克雷伯菌感染每年的占比亦呈上升趋势[1]。不动杆菌属(鲍曼不动杆菌占92.5%)对亚胺培南和美罗培南的耐药率分别为73.2%和73.9%，铜绿假单胞菌对上述两药的耐药率分别为30.7%和25.8%，耐药率均呈上升趋势。据美国疾病预防与控制中心（CDC）介绍，美国每年约发生280万例耐药菌感染，其中35 000人死亡[2]。耐药菌中，CRE、耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌、耐碳青霉烯类鲍曼不动杆菌是威胁人类健康的重要病原菌。诸多文献表明，近年来，在严重感染如血流感染、HAP和呼吸机相关性肺炎（VAP）中，耐药菌占比也逐年增加[3-4]。虽然不同国家和地区耐药菌感染发生率有所差异，但总体均呈增高趋势，且在严重感染中占较高比重。

2 耐药菌感染对患者死亡率的影响

研究均表明，与敏感菌株相比，耐碳青霉烯类肺炎克雷伯菌（CRKP）和MDR-PA血流感染患者死亡率显著增高，不恰当的经验性抗菌治疗是耐药菌血流感染患者死亡率高的重要因素[5-7]。Micozzi等[8]发现，急性白血病CRKP血流感染患者死亡率高达71.4%，选择恰当的抗菌药物治疗是患者生存的唯一独立预测因素。Trecarichi等[9]的研究表明，CRKP血流感染患者死亡率显著高于碳青霉烯类敏感肺炎克雷伯菌血流感染患者（52.2%对14.5%，P＜0.001），败血症休克、急性呼吸衰竭、不恰当的经验性抗菌药物治疗和碳青霉烯类耐药与死亡率高相关。Wei等[10]回顾性分析81例铜绿假单胞菌感染的血液病患者的临床资料，结果显示，与碳青霉烯类敏感铜绿假单胞菌感染患者相比，耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染患者的死亡率明显较高（60.9%对17.2%，P＜0.001）。综上所述，耐药菌感染极大增加血液病患者的死亡率，选择恰当的抗菌药物进行治疗是改善患者生存的关键。

3 头孢他啶-阿维巴坦的临床应用

头孢他啶-阿维巴坦是一种新型β内酰胺类抗生素-β内酰胺酶抑制剂复合剂，与其他β内酰胺酶抑制剂有所不同，阿维巴坦结构为三乙烯二胺，不具有β内酰胺骨架结构，不易被水解，具有更加广谱的β内酰胺酶抑制作用，对Ambler分类中的A类（如GEM、SHV、CTX-M和KPC）、C类（AmpC）和部分D类 （OXA-48）酶均有活性[11]，对B类金属酶无效[12]。阿维巴坦本身不具有抗菌活性，但能恢复头孢他啶对多种肠杆菌科细菌和铜绿假单胞菌的活性，极大扩展了头孢他啶对MDR革兰阴性菌的抗菌谱，但对不动杆菌属仍无活性。头孢他啶-阿维巴坦被美国食品药品监督管理局批准用于治疗敏感菌导致的复杂性腹腔内感染、复杂性尿路感染（含肾盂肾炎）、HAP和VAP，推荐剂量2.5 g，1次/8 h，输注时长为2 h，其在耐药菌感染尤其是严重CRE和MDR-PA感染患者中的疗效显著。美国传染病学会2020年发布的抗生素耐药革兰阴性菌感染治疗指南指出，头孢他啶-阿维巴坦可作为首选治疗方案用于：①对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的肾盂肾炎和复杂性尿路感染；②产KPC、OXA-48、对厄他培南和美罗培南均耐药的CRE引起的泌尿系统外感染；③难治性铜绿假单胞菌引起的感染；此外，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可作为产金属β内酰胺酶（MBL）CRE感染患者的首选治疗方案[13]。

3.1 在CRE感染中的应用

3.1.1 疗效优势 头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染的疗效优于传统药物（多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等）。Van Duin等[14]比较了38例接受头孢他啶-阿维巴坦和99例接受多黏菌素E的CRE感染患者疗效差异，133例为CRKP感染，3例为大肠埃希菌感染；63例血流感染，30例呼吸道感染，中位Charlson合并症指数是3分，中位Pitt评分是4分，结果发现头孢他啶-阿维巴坦能显著降低患者30 d死亡率（9%对32%，P=0.001），而且，头孢他啶-阿维巴坦治疗组联合用药（联合替加环素、氨基糖苷类、碳青霉烯类等）的比例明显较低（63%对94%，P＜0.001）。Shields等[15]对109例CRKP（106例产KPC酶）血流感染患者资料进行回顾性分析，也得出类似结论：13例接受头孢他啶-阿维巴坦（8例单药，5例联合氨基糖苷类）治疗的患者30 d和90 d生存率均高达92%（12/13），而96例接受其他方案（碳青霉烯类、氨基糖苷类等）治疗的患者仅为69%（66/96）和55%（53/96）；多因素分析显示，接受头孢他啶-阿维巴坦（单药或联合）治疗是临床成功的独立预测因素，提示头孢他啶-阿维巴坦在产KPC酶肺炎克雷伯菌（KPC-KP）血流感染治疗中占有重要地位。

Alraddadi等[16]回顾性分析38例CRE感染患者的资料，HAP 19例，血流感染22例，对其中28例产OXA-48 CRE感染患者的资料进行分析，8例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗，20例接受其他药物（多黏菌素、碳青霉烯类、替加环素等单药或联合）治疗，临床缓解率分别为75%（6/8）和40%（8/20），30 d无复发或死亡的临床治愈率分别为37.5%（3/8）和40%（8/20），30 d全因死亡率分别为37.5%（3/8）和50%（10/20），可能由于样本量小，导致差异无统计学意义，但从数值上看，头孢他啶-阿维巴坦对产OXA-48 CRE血流感染和HAP患者有较好疗效。

在一篇纳入12项研究共4 951例革兰阴性菌感染患者的荟萃分析中，281例为CRE感染，结果显示，与碳青霉烯类或多黏菌素E相比，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染可显著改善临床疗效（RR=1.61，95%CI：1.13～2.29）， 降 低 死 亡率（RR=0.29，95%CI：0.13～0.63）；对 感 染 类型进行分析显示，头孢他啶-阿维巴坦能明显改善血流感染患者的临床疗效（RR=2.11，95%CI：1.54～2.88）、提高复杂性尿路感染患者的微生物学清除率（RR=1.13，95%CI：1.05～1.21）[17]。

危重患者由于表观分布容积增加、低蛋白血症和肌酐清除率改变，使得CRE感染的治疗面临巨大挑战。目前的研究结果表明，头孢他啶-阿维巴坦在接受机械通气、病情严重的CRE感染患者中的疗效仍优于传统药物。Tsolaki等[18]对比了41例接受含头孢他啶-阿维巴坦方案（9例单药，32例联合多黏菌素等药物）和36例不含头孢他啶-阿维巴坦方案（35例联合治疗，其中31例含多黏菌素）治疗的危及生命的严重CRE感染患者的疗效（头孢他啶-阿维巴坦和对照组治疗患者产KPC菌株分别占100%和87.1%），所有患者均接受机械通气和插管、在感染发生时存在多器官衰竭、序贯器官衰竭评分（SOFA）＞3分、急性生理与慢性健康评分（APACHEⅡ）＞10分，结果显示：与多黏菌素等药物相比，含头孢他啶-阿维巴坦方案能显著提高这类患者的微生物学治愈率（94.3%对67.7%，P=0.021）、临床治愈率（80.5%对52.8%，P=0.01）和28 d生存率（85.4%对61.1%，P=0.035)。对50例血流感染患者进行分析，尽管头孢他啶-阿维巴坦组和对照组分别有15例（68.2%）和19例（67.9%）患者发生休克，头孢他啶-阿维巴坦仍能明显提高这类患者的临床治愈率（81.8%对53.6%，P=0.038）和微生物学清除率（100%对73.9%，P=0.014），虽然28 d生存率差异无统计学意义，但从数值上来看，接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的患者28 d生存率高于对照组（81.2%对57.1%，P=0.120）。而且6例复发患者均来自于对照组。所以，即使是在病情严重的患者中，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染仍具有临床优势。

头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染患者的疗效与其他新型抗菌药物疗效相似。Ackley等[19]对比了105例接受头孢他啶-阿维巴坦和26例接受美罗培南-法硼巴坦治疗的CRE感染患者的疗效差异，在头孢他啶-阿维巴坦组中，41例单药治疗，64例联合氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素等治疗，在美罗培南-法硼巴坦组中，22例单药治疗，4例联合多黏菌素、替加环素治疗，结果显示，两组的临床成功率（61.9%对69.2%，P=0.49）、30 d死亡率（19.1%对11.5%，P=0.57）、90 d死亡率（28.6%对26.9%，P=0.48）差异均无统计学意义，但3例耐药患者均来自头孢他啶-阿维巴坦组。

综上，即使对于危重患者，与传统药物（多黏菌素、碳青霉烯类、氨基糖苷类等）相比，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE（产KPC、OXA-48）感染仍有一定临床优势。

3.1.2 用药方法

3.1.2.1 联合用药 综合以往文献，头孢他啶-阿维巴坦治疗CRE感染单药与联合治疗均有效，但联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素治疗的疗效并不优于单药[20-21]。King等[22]回顾性分析60例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的CRE感染患者的临床资料，其中血流感染23例，肺炎16例，中位Pitt评分为2分，结果显示，院内死亡率、微生物学治愈率、临床成功率分别为32%、53%、65%，头孢他啶-阿维巴坦显示出良好疗效，33例单药与27例联合治疗（联合氨基糖苷类、替加环素、多黏菌素）患者的院内死亡率（30%对33%，P=1.0）、微生物学清除率（67%对63%，P=0.2）、临床成功率（45%对63%，P=0.79）差异均无统计学意义。Shields等[23]对77例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的CRE（58例产KPC，无产MBL、OXA-48菌株）感染患者的资料进行回顾性分析，其中肺炎33例，血流感染20例，53例（69%）单用头孢他啶-阿维巴坦治疗，24例（31%）联合其他药物（联合氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素）治疗，结果显示，30 d和90 d生存率分别为81%和69%，临床成功率均为55%，肺炎和血流感染患者临床成功率分别为36%（12/33）和75%（15/20），单药和联合治疗组患者疗效差异亦无统计学意义（56%对50%，P=0.62），由于感染持续存在、复发或细菌定植导致的微生物学失败率为32%（25/77）。

De la Calle等[24]的研究也有类似发现，头孢他啶-阿维巴坦对产OXA-48细菌感染患者有效，但联合治疗（联合氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素）并未显示出明显优势。

有学者对耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染的重症患者进行回顾性研究发现，联合治疗和单药治疗的疗效亦无明显差异。Jorgensen等[25]分析了203例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的MDR革兰阴性菌感染患者的疗效，其中117例为CRE感染，63例为耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染，最常见的感染来源是呼吸道（37.4%），感染发生时多半患者入住ICU，中位APACHEⅡ评分为19分，超过40%患者Charlson合并症评分＞4分，接受联合治疗（联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素等）者占33.5%（68/203），结果显示，临床治疗失败率和30 d全因死亡率分别为29.1%（59/203）和17.2%（27/203），联合治疗未降低临床治疗失败率或30 d全因死亡率，亚组分析显示，联合治疗对血流感染、呼吸道感染、CRE或耐碳青霉烯类铜绿假单胞菌感染者疗效亦无影响。

而近期的研究表明，尽管联合治疗（联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素等）在疗效上并不优于单药，但可能会降低复发率、延缓耐药性的产生。Ackley等[19]对105例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的CRE感染患者的临床数据进行回顾性分析，41.9%（44/105）患者存在血流感染，76例肺炎克雷伯菌、9例大肠埃希菌感染，41例患者采用单药治疗，64例患者联合氨基糖苷类、多黏菌素、替加环素等治疗，单药和联合治疗组患者临床治疗成功率无明显差异（63.4%对60.9%，P=0.83），但单药治疗组CRE感染复发率（9/41，22.0%对6/64，9.4%）、头孢他啶-阿维巴坦耐药率（7.3%对0），从数值上看高于联合治疗组患者。

上述文献显示，对于CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素等的疗效与单药治疗相似。但值得注意的是，对于产MBL CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南有显著临床优势，可作为该类患者的首选治疗方案[13]。Falcone等[26]对102例产MBL革兰阴性菌血流感染患者临床资料进行前瞻性研究，93例为肺炎克雷伯菌感染，82例为产NDM、20例为产VIM革兰阴性菌血流感染，51%的患者（52/102）接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗，其余50例患者接受多黏菌素、替加环素、氨基糖苷类、碳青霉烯类治疗，结果显示，接受头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南治疗者30 d死亡率（19.2%对44%，P=0.007）、急性肾损伤发生率（1.9%对20%，P=0.003）均显著低于对照药物组，提示头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南在产MBL革兰阴性菌血流感染治疗中占有重要地位。

综上，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可作为产MBL CRE感染患者的首选治疗方案，但联合氨基糖苷类、多黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素治疗CRE感染患者并未显示出明显临床优势，哪类患者适合该联合治疗方案还需进一步研究。

3.1.2.2 治疗时机 Falcone等[27]对102例KPCKP血流感染患者资料进行分析，结果显示，生存者从血液培养到开始获得恰当的抗生素治疗的中位时间明显短于死亡患者（8.5 h对48 h，P=0.014），在24 h内接受恰当的抗生素治疗能明显降低患者30 d死亡率（29.1%对63.8%，P＜0.001）。Jorgensen等[25]也有类似发现，在48 h内接受头孢他啶-阿维巴坦治疗是耐碳青霉烯类革兰阴性菌感染患者临床成功的独立预后因素。所以，获得培养结果后，尽早选择头孢他啶-阿维巴坦治疗MDR革兰阴性菌感染可改善疗效。

虽然早期治疗非常重要，但对于早期采用其他药物治疗无效的CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦补救治疗仍可取得较好疗效。Tumbarello等[28]回顾性分析意大利16所医院104例采用头孢他啶-阿维巴坦补救治疗的KPC-KP血流感染患者的临床资料，其中22例单药治疗，82例联合其他药物（联合氨基糖苷类、多黏菌素、碳青霉烯类、替加环素、磷霉素）治疗，与104例接受其他药物（不含头孢他啶-阿维巴坦在内的方案，如氨基糖苷类、多黏菌素、碳青霉烯类等）补救治疗的配对队列研究相比较，结果发现，含头孢他啶-阿维巴坦方案（单药或联合）显著降低30 d死亡率（36.5%对 55.7%，P=0.005），对这 208例 KPC-KP血流感染患者进行多因素分析显示，败血症休克、中性粒细胞减少、Charlson合并症指数＞3分、近期接受机械通气是患者死亡的独立预测因素，而接受头孢他啶-阿维巴坦是患者生存的唯一独立预测因素，对49例接受单药补救治疗的患者进行分析发现，头孢他啶-阿维巴坦能明显降低30 d死亡率（9/22，40.9%对21/27，77.8%，P=0.008），在159例接受联合方案补救治疗的患者中也有类似发现，即从数值上来看，接受含头孢他啶-阿维巴坦方案患者死亡率较低（29/82，35.4%对37/77，48.1%，P=0.10）。头孢他啶-阿维巴坦补救治疗KPC-KP血流感染30 d生存率亦明显优于其他药物，即使在感染性休克患者中仍显示出这一优势。Guimarães等[29]分析了29例头孢他啶-阿维巴坦补救治疗耐多黏菌素产KPC CRE感染患者的疗效，15例单药治疗，14例联合碳青霉烯类、多黏菌素、替加环素等药物治疗，其中原发性血流感染12例、尿路感染8例、腹腔内感染4例、HAP 3例，所有菌株均对头孢他啶-阿维巴坦敏感，结果显示：临床成功率高达82.7%（24/29），14 d和30 d死亡率分别为31.0%（9/29）和51.7%（15/29）；12例血流感染患者临床成功率也高达75%，14 d死亡率为33.3%。所以，头孢他啶-阿维巴坦补救治疗KPCKP血流感染患者仍显示出良好疗效。

此外，头孢他啶-阿维巴坦补救治疗产OXA-48 CRE感染患者同样有效。Sousa等[30]对57例以头孢他啶-阿维巴坦补救治疗的产OXA-48 CRE感染患者的临床资料进行前瞻性研究，31例（54%）发生败血症，46例单药治疗，11例联合多黏菌素、替加环素、碳青霉烯类、氨基糖苷类治疗，结果显示，临床和微生物学治愈率分别为77%和65%，14 d和30 d全因死亡率分别为14%和22%，治疗结束后，6例患者出现产OXA-48 CRE感染复发，再次用头孢他啶-阿维巴坦单药治疗，5例患者获得临床和微生物学治愈，另1例复杂性胸骨骨髓炎患者则在头孢他啶-阿维巴坦单药应用第三个疗程后才获得治愈。

综上，早期合理选择头孢他啶-阿维巴坦能显著改善CRE感染患者的疗效，但对于早期接受其他药物治疗无效的CRE感染患者，头孢他啶-阿维巴坦作为补救治疗手段，对产KPC、OXA-48 CRE感染患者仍可取得良好疗效。

3.2 在MDR-PA感染中的应用

除了CRE以外，头孢他啶-阿维巴坦对MDRPA也显示出良好疗效。Vena等[31]对意大利13所医院41例头孢他啶-阿维巴坦治疗MDR革兰阴性菌（除CRE外）感染患者的资料进行回顾性分析，其中33例铜绿假单胞菌、4例产ESBL肠杆菌科细菌、4例混合菌株感染，HAP和原发性血流感染分别为20例和7例；19.5%（8/41）患者接受头孢他啶-阿维巴坦单药治疗，80.5%（33/41）患者联合黏菌素、氨基糖苷类、碳青霉烯类、磷霉素治疗，结果表明，临床治愈率为90.2%，HAP和原发性血流感染患者临床治愈率分别为90%（18/20）和86%（6/7）；铜绿假单胞菌感染患者治愈率为87.8%（29/33），4例患者治疗失败，其中3例患者发生败血症且1例为败血症休克。Rodriguez-Nunez等[32]对8例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的严重多药耐药或泛耐药铜绿假单胞菌感染患者的临床数据进行分析，其中HAP 5例，骨髓炎、脑膜炎、导管相关性血流感染各1例，2例单用头孢他啶-阿维巴坦治疗，6例联合多黏菌素等药物治疗，结果显示，90 d后仍有5例患者存活（其中2例患者接受头孢他啶-阿维巴坦单药治疗），接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的中位时间为29 d（10～38 d），另外3例肺炎患者分别死于败血症休克、多器官衰竭和呼吸衰竭。Santevecchi等[33]的研究也表明头孢他啶-阿维巴坦对耐药革兰阴性菌（主要是铜绿假单胞菌）感染患者有良好疗效。从上述研究可以看出，头孢他啶-阿维巴坦可作为MDR-PA感染患者的治疗选择。

4 耐药问题

随着头孢他啶-阿维巴坦的应用增加，耐药问题逐渐出现，并成为治疗失败的重要原因。目前研究表明，KPC-KP出现耐药与先前是否接受过头孢他啶-阿维巴坦治疗无关。Humphries等[34]和Gaibani等[35]分别报道了1例和3例未经头孢他啶-阿维巴坦治疗但出现耐药的KPC-KP感染的病例。KPC-KP对头孢他啶-阿维巴坦有多种耐药机制，其中发生KPC-3基因突变后，部分菌株会恢复对碳青霉烯类抗生素的敏感性，所以，含碳青霉烯类的方案也可作为该类菌株感染患者的一种治疗选择[36]。Shields等[37]分析了37例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的CRE感染者的资料，结果发现，在10例微生物学治疗失败的患者中，3例KPC-KP感染者分别于头孢他啶-阿维巴坦治疗10、15、19 d后检测出耐头孢他啶-阿维巴坦菌株，均与KPC-3基因突变有关，其中2例恢复对美罗培南的敏感性，1例患者接受美罗培南联合多黏菌素治疗后获得治愈，另1例患者则死于呼吸衰竭。Caston等[38]研究结果显示，47例KPC-KP感染患者在接受头孢他啶-阿维巴坦治疗12～28 d后，6例患者检测出耐药菌株，耐药率为12.7%，其中5例直肠定植者未接受再次治疗，1例患者腹腔内感染复发后接受亚胺培南、替加环素联合庆大霉素治疗，这6例患者在感染方面均获得临床治愈，但其中1例患者死于非感染相关性疾病。Tumbarello等[28]对138例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的KPC-KP感染患者的临床资料进行分析，其中104例血流感染、13例肺炎，3例患者（2.2%，3/138）发生头孢他啶-阿维巴坦耐药，肺炎和血流感染患者的耐药率分别为7.7%（1/13）和1.9%（2/104）。Shields等[23]分析了77例接受头孢他啶-阿维巴坦治疗的CRE感染患者的临床资料，其中肺炎33例、原发性血流感染20例、尿路感染8例、腹腔内感染7例，其中8例患者在头孢他啶-阿维巴坦治疗7～31 d（中位时间15 d）后检测出耐药菌株，均与产KPC-3基因突变有关。该研究还发现，肺炎和接受肾脏替代治疗患者的微生物学失败率和头孢他啶-阿维巴坦耐药率更高，可能与药物浓度不足有关。Ackley等[19]的研究结果与上述一致，在105例头孢他啶-阿维巴坦单药治疗的CRE感染者中，30例合并呼吸道感染，33例合并慢性肾脏病，治疗后3例发生耐药，此3例患者均存在呼吸道感染且接受肾脏替代治疗。在接受过头孢他啶-阿维巴坦治疗的产OXA-48肺炎克雷伯菌感染患者中，尚未有头孢他啶-阿维巴坦耐药的报道[27,36]。

产KPC菌株基因突变会发生对头孢他啶-阿维巴坦耐药，但如何治疗这类耐药菌株感染患者需进一步研究。

综上，MDR革兰阴性菌感染发生率逐年增加，尤其是CRE、MDR-PA血流感染和肺炎如果得不到恰当的治疗死亡率极高。与传统药物相比，新型抗菌药物头孢他啶-阿维巴坦在治疗MDR革兰阴性菌感染患者中有临床优势，为上述感染提供了新的治疗选择。早期治疗能明显改善患者生存，并且其他药物初始治疗失败，头孢他啶-阿维巴坦仍可作为CRE感染患者的补救治疗。目前研究表明，头孢他啶-阿维巴坦联合氨曲南可作为产MBL CRE感染患者的首选治疗方案，但联合其他药物（氨基糖苷类、黏菌素、氟喹诺酮类、替加环素）治疗CRE感染的疗效与单药治疗相似，哪类患者更适合该联合治疗方案仍有待研究。随着头孢他啶-阿维巴坦的应用增加，耐药问题逐渐出现，如何延缓耐药的发生、维持头孢他啶-阿维巴坦对CRE感染患者的良好疗效还需进一步探索。