保元汤及其有效成分治疗慢性心力衰竭的研究进展

元仙颖，何天竺，隋殿军

（长春中医药大学，长春 130117）

我国心血管病患者人数约为3.3 亿，其中慢性心力衰竭（chronic heart failure，CHF）患者为400 万[1]。慢性心力衰竭时常伴有多脏器的衰竭、贫血、癌症等疾病，进一步加重病情，预后较差。随着国家医疗水平的发展，慢性心力衰竭的病死率虽有下降趋势，但仍为我国重大的公共卫生问题。

中医认为慢性心力衰竭属本虚标实之证，其本虚以气虚为主，气虚始终贯穿于慢性心力衰竭病程中。保元汤见于明代魏直的《博爱心鉴》，由黄芪、人参、甘草和肉桂组成，具有补气温阳的功效，为补气诸方之首。保元汤的药物活性成分复杂，对于治疗慢性心力衰竭呈多功能、多靶点、多途径的特征。本文主要对保元汤治疗慢性心力衰竭中的有效成分及作用机制进行阐述，为临床应用保元汤提供理论指导及研究保元汤的物质基础及机制提供参考。

1 保元汤的有效成分

目前已从保元汤中鉴定出389 种化合物，其有效活性成分主要为黄酮类化合物、皂苷类化合物、多糖类化合物、萜类化合物、木脂素类化合物等，主要来源于人参、黄芪、甘草[2]。

1.1 黄酮类化合物 保元汤中黄酮类化合物主要包括甘草苷、异甘草苷、毛蕊异黄酮、芒柄花素、甘草素、异甘草素等。

1.1.1 甘草苷 有研究表明，甘草苷能改善高糖饮食诱导的代谢综合征，并通过下调MMP-9、Ⅰ胶原及Ⅱ型胶原水平，抑制NF-κB 和MAPKs 途径，预防心肌纤维化形成，减轻心肌组织的损伤，同时抑制乌头碱诱导的心肌细胞毒性，通过调节细胞内钙稳态和钙循环，调节钙调节蛋白的表达，增强细胞的钙适应性，维持心肌舒张和收缩功能[3]。

1.1.2 异甘草苷 异甘草苷可促进人脐静脉内皮细胞的增殖、迁移，改善血管生成活性，防止线粒体膜电位改变引起的线粒体功能障碍，显著抑制Bax、caspase-3 和细胞色素C 蛋白表达，上调超氧化物歧化酶（SOD）和过氧化氢的活性，降低活性氧（ROS）和丙二醛（MDA）的含量，通过抑制氧化应激、Ca2+超载、线粒体凋亡途径发挥神经保护作用[4]。

1.1.3 甘草素 甘草素可降低T 细胞分子的表达，介导NF-κB 和MAPK 途径抑制T 细胞活化下调炎性因子的分泌，发挥抗炎活性，并抑制I、Ⅱ型胶原、转化生长因子-β1 的水平，通过抑制纤维化和炎症反应，改善高糖诱导的心肌损伤[5]。

1.1.4 异甘草素 异甘草素对细胞毒性具有显著的保护作用。已有研究表明，异甘草素可通过抑制炎症因子的产生、MMP-2、MMP-9 及血管内皮生长因子的表达，减轻纤维化程度，抑制氧化应激，降低高糖诱导的ARPE-19 细胞增殖、迁移，进而抑制炎症及氧化应激诱导的细胞凋亡[6]。

1.1.5 芒柄花素 芒柄花素主要来源于黄芪和甘草。芒柄花黄素通过降低MDA 含量，上调SOD 活性，抑制肌酸激酶及乳酸脱氢酶的活性，改善缺氧诱导的心肌细胞的损伤，增加心肌细胞抗氧化能力，从而发挥抗炎、改善心功能等作用[7]。

1.1.6 毛蕊异黄素 毛蕊异黄素可通过介导caspase-3依赖性凋亡和细胞毒性自噬诱导癌细胞凋亡，抑制细胞生长、增殖和侵袭，调节PI3K/Akt 信号通路及Bcl-2、Bax，增加H9c2 细胞的细胞活性，并通过抑制氧化应激及细胞凋亡，改善阿霉素诱导的心脏毒性[8]。

1.2 皂苷类化合物 保元汤中皂苷类化合物包括人参皂苷，如人参皂苷Rb1、Rb3、Rb、Re、Rg1、Rg2；黄芪皂苷，如黄芪甲苷Ⅱ、Ⅲ、Ⅳ；甘草酸、甘草次酸；甘草皂苷，如甘草皂苷E2、G2 等[2,9]。

1.2.1 人参皂苷 人参皂苷是人参的主要活性成分之一，具有抗肿瘤、抗氧化、抗炎、抗凋亡、抗衰老、神经保护活性[10]。人参皂苷Rb1 通过调节线粒体能量代谢、凋亡、氧化应激、活性氧的释放、线粒体和线粒体膜电位发挥保护心血管系统的作用[11]。人参皂苷Re 具有抗心肌细胞凋亡、抗心肌缺血再灌注、抗心律失常等作用，可改善缺血性心肌损伤，可减少心肌纤维化，改善心功能，保护心肌细胞，发挥抗心力衰竭的作用[12]。

1.2.2 黄芪皂苷 黄芪甲苷为黄芪的主要活性物质，具有抗炎、抗纤维化、抗氧化应激、抗细胞凋亡、免疫调节和通过多种途径发挥心脏保护作用[13]。黄芪甲苷通过PI3K/Akt/mTOR 信号通路刺激血管生成，降低活性氧自由基的水平，抑制氧化应激，减轻心肌缺血再灌注损伤[14]。另有研究证实，黄芪甲苷可通过介导多条信号通路，抑制NF-κB/NRFP3 信号通路发挥神经元保护作用，同时激活PI3K/Akt 信号通路，降低心肌缺血再灌注诱导的氧化应激反应，增加抗凋亡蛋白Bcl-2、p62 的表达，降低Caspase-3、Beclin-1、LC3-Ⅱ的蛋白表达进而抑制细胞凋亡和自噬的发生，发挥保护心肌细胞的作用[15-16]。还可诱导T 细胞活化、增强CD45 磷酸酶活性、抑制促炎细胞因子和NF-κB 通路，发挥抗炎和免疫调节作用[17]。

1.2.3 甘草皂苷 甘草皂苷，又称为甘草酸、甘草甜素，是甘草的主要有效成分，对大鼠脊髓、肝、心等损伤有保护作用。甘草皂苷通过改善脂质代谢异常影响T 细胞和Th17 细胞的分化和成熟，调节Treg/Th17比率，通过IL-2/p-STAT5/Foxp3 和IL-6/ p-STAT3/RORγt信号通路抑制炎症反应，对动脉硬化有保护作用[18]。甘草皂苷抑制TNF-α、IL-1β 和IL-6，上调抗氧化酶HO-1、NQO-1 和GCLC，通过抑制MAPK 和NF-κB途径和激活AMPK/NRF2 信号通路来减轻氧化应激[19]。甘草皂苷通过抑制干扰素γ 介导的T 细胞活性而阻断脑梗死，与螺旋藻合用可显著降低肥胖大鼠血清葡萄糖、胆固醇、瘦素水平，降低海马组织AChE活性，具有改善衰老和肥胖相关认知功能障碍的潜在作用[20]。

2 保元汤治疗慢性心力衰竭的作用机制

2.1 调节炎症反应 NF-κB 信号通路在炎症反应中起着重要作用，与心肌损伤的发展密切相关。活化的NF-κB 增加TGF-β1、TNF-α 和IL-1β 的表达，从而激活胶原沉积和纤维化。保元汤可减少ROS 的产生、抑制ERK1/2 和P38 MAPK 的磷酸化及NF-κB 的基因水平，调控其下游促炎因子TNF-α 和IL-6 的转录和蛋白水平，改善慢性心力衰竭心肌肥厚[21]。另有研究表明，保元汤合血府逐瘀汤可降低血浆NT-proBNP 及hs-CRP、IL-6、TNF-α 的水平，通过减少炎性因子的释放，保护内皮细胞，从而发挥延缓慢性心力衰竭的发展及保护心肌组织的作用[22]。保元汤在预防或治疗与炎症相关的慢性心力衰竭具有较高的潜在价值。

2.2 调节氧化应激反应 氧化应激反应是慢性心力衰竭的重要发病机制。高脂血症通过影响红细胞的形态、渗透脆性、骨架蛋白、红细胞膜脂质含量及脂质过氧化，诱导氧化应激反应。保元汤通过抑制高脂血症诱导的小鼠血浆中4-HNE 的表达，增加SOD2 和SOD3 的水平，进一步降低MDA的水平，有效控制氧化应激反应。同时，还可上调Band 4.2 及Band p55 水平，从而改善红细胞膜的渗透脆性和功能，稳定骨架蛋白，改善小鼠红细胞形态，抑制红细胞脂质过氧化，进一步调节红细胞的生理功能，发挥治疗心力衰竭的作用[23]。人参皂苷Rb1 可通过介导AMPK 信号通路发挥提高心肌细胞耐缺氧能力，降低Atg4B、Atg5、Beclin1、Atg7、LC3B Ⅱ、LC3B Ⅱ/Ⅰ比值，抑制过度自噬保护心肌细胞避免缺氧损伤[24]。

2.3 调节能量代谢途径 能量代谢异常是慢性心力衰竭发生、发展的重要机制之一。保元汤与三羧酸循环密切相关，可通过调控线粒体及ATP 能量产生而发挥对心肌的保护作用[25]。线粒体可以利用多种能量底物产生ATP，给心肌组织提供能量以维持正常的功能及细胞活力。慢性心力衰竭时，葡萄糖氧化随着糖酵解的增加而减少，阻碍ATP 的合成。保元汤可以增加ATP 的输出，逆转ATP/ADP 的比值，改善ISO 诱导的心肌损伤，还可以逆转能量底物和氧化应激相关代谢物，进一步促进心脏ATP 的生成和增强抗氧化能力，减少ROS 的增加、影响能量代谢，改善心脏收缩功能，抑制细胞凋亡，发挥心脏保护作用[26]。

2.4 抑制细胞凋亡 细胞凋亡在心功能障碍和结构异常变化中发挥着重要作用，并参与左心室重构过程，促进慢性心力衰竭的发生发展。因此，干预细胞凋亡是治疗慢性心力衰竭的重要靶点。保元汤在体内及体外均可下调p53、Bax、Caspases-3 蛋白的表达，抑制AT1、CARP 水平，增加Bcl-2、Mdm2 的表达，通过CARP-p53 信号通路、AT1-CARP 途径抑制凋亡，发挥保护心肌细胞的作用[27]。氧化应激可能是激活慢性心力衰竭中细胞凋亡的关键。当心肌缺血、缺氧时，ROS 的浓度及MDA 水平迅速增加。保元汤可抑制心肌细胞ROS 和MDA 的产生及氧化应激，下调Bax、caspase 9、caspase 3 的表达水平，上调Bcl-2 和CRYAB的表达水平。表明保元汤可以通过调节P38 MAPKCRYAB 信号通路减轻氧化应激诱导的细胞凋亡，发挥抗心衰的作用[28]。

2.5 调节钙离子通道 Ca2+超载和Ca2+稳态失衡是慢性心力衰竭的始动因素。大量的氧自由基可诱导心肌细胞内钙超载，损伤线粒体功能及结构，影响心肌的收缩功能。Ca2+可激活多种凋亡的信号途径，是诱导凋亡的重要因素。黄芪甲苷及人参皂苷均可以调节Ca2+水平，介导Ca2+相关信号通路，增加心肌收缩力，抑制心肌肥厚。人参皂苷Rg1 可以调节细胞内Ca2+的浓度，降低CaSR 的表达，通过Ca2+/CaSR 通路发挥心肌保护作用[29]。人参皂苷可抑制钙调神经磷酸酶（CaN）的蛋白及基因的表达水平，通过调节CaN 信号通路抑制心肌肥厚[30]。

2.6 抑制心室重构 心室重构是慢性心力衰竭主要病理环节，是影响慢性心力衰竭的关键因素。大量的细胞外基质及胶原的沉积，可损害心肌结构，抑制心肌收缩及舒张功能，从而降低心功能，促进慢性心力衰竭的发展。保元汤可抑制血管紧张素Ⅱ的生成，下调心肌组织中ACE1、AT1、P38 MAPK、TGF-β、Smad3的表达，调节AT1/P38 MAPK/TGF-β 途径抑制大鼠心肌纤维化程度，减缓心力衰竭的进展[31]。黄芪甲苷可通过能量代谢途径，上调LCAD 蛋白及mRNA 表达，下调LⅤMI、CⅤF、LⅤPWD、PFK1 蛋白及mRNA 表达，改善大鼠心肌纤维化[32]。另有研究证实，黄芪甲苷还可通过调节慢性心力衰竭大鼠心肌组织中CTGF 的过表达，改善心肌纤维化程度及心功能，抑制慢性心力衰竭的发生发展[33]。Periostin 蛋白是一种细胞间基质蛋白，Periostin 蛋白含量增多可导致心室重构，大剂量的人参皂苷可抑制TGF-β1 诱导的Periostin 蛋白增加，通过调节TGF-β 途径抑制心室重构，发挥抗心衰的作用[34]。

3 保元汤治疗慢性心力衰竭的临床应用

霍丽等[35]对保元汤治疗慢性心力衰竭临床疗效和安全性进行荟萃分析，分析结果表明较单纯西药常规治疗，加用保元汤能显著改善慢性心力衰竭的临床症状、药物耐受情况，降低BNP、NT-proBNP、LⅤEF 的水平，且未见明显肝肾功能损伤，表明治疗慢性心力衰竭患者在西药常规治疗基础上加用保元汤可改善心功能，安全有效。王永年等[36]临床研究表明，冠心病心绞痛气虚血瘀证患者在服用酒石酸美托洛尔的基础上联用保元汤合桃红四物汤，可明显改善胸痛、气短、心悸等症状，降低心绞痛发作次数，缩短心绞痛持续时间，降低肌钙蛋白、单核细胞趋化蛋白1、NTproBNP 的水平，通过降低心肌耗氧量，提高LⅤEF、LⅤDD 水平，通过改善血流动力学，提高心功能。莫云秋等[37]将40例心气不足型老年冠心病慢性心力衰竭患者随机分别治疗组和对照组，每组各50例，对照组给与常规西药治疗，治疗组患者在对照组基础上采用保元汤（黄芪30 g，红参6 g，炙甘草6 g，肉桂9 g）治疗，结果显示保元汤能明显改善慢性心力衰竭患者心气不足的症状，升高左室射血分数，增强心肌收缩力，改善心功能。

4 小结

慢性心力衰竭归属于中医“心悸”“水肿”等范畴。《素问·逆调论篇》曰：“若心气虚衰，可见喘息持续不已”，《医林改错》云：“元气既虚，必不能达于血管，血管无气必停留而瘀”，均强调了气虚在慢性心力衰竭发生、发展中的重要性，治疗慢性心力衰竭应以补气温阳为主。

保元汤为补气温阳的经典名方，治疗慢性心力衰竭具有确切的疗效和高安全性。其主要物质基础为人参皂苷、黄芪皂苷、甘草皂苷等皂苷类化合物及甘草苷、芒柄花素、甘草素等黄酮类化合物。保元汤可调节能量稳态、抑制下游氧化应激、炎症反应、细胞凋亡及钙离子通道来实现心脏保护作用。表明保元汤介导能量代谢、氧化应激、凋亡、炎症等多种途径治疗慢性心力衰竭，而能量代谢发挥着枢纽作用。

近年来虽然对保元汤的物质基础及药理机制研究增多，但多局限于能量代谢、氧化应激、炎症途径。若能扩大其药理机制研究范围，明确作用机制和潜在治疗靶点对治疗慢性心力衰竭具有重要的临床价值。