犬、猫呕吐的发病原因及其机制的研究进展

王 超，张 利，苗中秋，高 锋，郝春晖，张 鹏，赵福庆*

（1．辽宁农业职业技术学院，辽宁营口115009；2．沈阳工学院生命工程学院，辽宁抚顺113122）

呕吐是由肠胃道肌肉收缩将胃肠道内的物质逆行经由口腔反射性排出的过程。在大多数情况下，呕吐具有自限性[1]。虽然呕吐是机体自我保护的一种方式，但是频繁大量呕吐会造成机体酸碱平衡紊乱、血容不足以及电解质耗竭，甚至引发吸入性肺炎、反流性食管炎等继发疾病，不仅会加重原发病情，而且严重影响动物恢复健康。因此，临床对于严重呕吐的病例，需要考虑进一步检查，包括实验室研究、放射学图像、内镜检查以及胃肠运动测试[2]。呕吐在临床上较为常见，无论是减缓病况的止吐，还是解毒中的催吐，在临床疾病鉴别诊断与治疗方面均非常重要。文章对犬、猫呕吐的发病原因及其机制展开综述，以期为临床止吐、催吐药的应用及相关疾病的治疗提供参考。

1 犬、猫呕吐的发病原因

1.1 神经通路

呕吐是由呕吐中枢引发的复杂反射，由位于脑干延髓的一组核构成。当机体组织或器官受刺激时，会释放血清素（5-羟色胺）、P物质（substance P）、乙酰胆碱、多巴胺、前列腺素等递质。这些递质通过活化位于靶器官或组织相关受体，经迷走神经将刺激直接传到脑部呕吐中枢引发呕吐（神经通路）。绝大多数肝胆疾病均可引起患病动物呕吐。Harrison等[3]通过调查54例肝胆炎患犬发现，72.2%患犬出现呕吐、70.4%患犬嗜睡、64.8%患犬有食欲不振症状。近年来，犬、猫胰腺炎发病率逐年升高。Gori等[4]在探讨急性肾损伤是急性胰腺炎并发症时，将呕吐作为诊断指标之一。目前，多数学者认为，胰腺炎、腹膜炎、膀胱破裂、肿瘤等剧烈疼痛性疾病，会导致大量P物质的分泌，大量的P物质活化神经激肽（NK-1）受体[5]，进一步刺激呕吐中枢，造成患病动物出现呕吐。Carroll等[6]报道1例幽门阻塞继发腹膜炎病例，发现患犬3 w前出现呕吐症状，并伴有明显的消瘦。临床调查发现，消化系统疾病仍是造成犬、猫临床呕吐的主要原因。

1.2 体液通路

刺激呕吐中枢的另一条途径为体液通路，即通过血源性物质激活化学受体触发区。由于呕吐化学受体触发区在血脑屏障之外，因此血液中含有肾病代谢产物的尿毒素、肝病代谢的肝毒素、菌血症产生的内毒素以及药物代谢物等均可刺激化学受体触发区进而刺激呕吐中枢，造成患病动物呕吐。犬、猫糖尿病、酮症、酸中毒临床病例中，均会引起其呕吐。引起呕吐的原因与血液pH值下降、酮体刺激化学感受器有关[7-8]。犬、猫肾衰后期，尤其是出现氮质血症时，尿毒素（肌酐、尿素氮）刺激到延髓化学感受器触发区（chemoreceptor trigger zone，CTZ），导致动物呕吐也较为常见[9-10]。临床经常使用的药物，如麻醉药[11-12]、抗癌药[13-14]、抗生素[15-16]均有呕吐的副作用。此外，细菌产生的内毒素也可引发呕吐，常见的金黄色葡萄球菌产生的葡萄球菌肠毒素会引起呕吐，其呕吐机制与刺激传入神经元或诱导肠嗜铬细胞释放神经递质与肠神经系统相互作用有关[17]。

1.3 其他

刺激呕吐中枢除上述外周因素外，大脑皮层、眼、耳前庭系统均会直接刺激呕吐中枢。犬、猫晕车时的呕吐正是因为外界因素刺激前庭系统引发[18-19]。此外，各种病因引发的中耳炎会造成呕吐。猫受应激会造成呕吐，与大脑皮层受刺激有关。犬猫呕吐也受疼痛、紧张甚至焦虑等情感因素影响。

2 犬、猫呕吐的机制

呕吐是一种复杂的反射性动作，机械和化学的刺激均可能引起呕吐。20世纪下半叶，随着呕吐中枢协调机制的确定（即“呕吐中枢”）以及化学感受器触发区的发现[20]，促使呕吐机制研究快速发展，发现TRPA1以及钙离子通道也参与呕吐反射。文章就以下3方面展开呕吐机制综述，以期为诊疗犬、猫呕吐相关疾病提供新思路，为临床催吐止吐药的研发与应用提供参考。

2.1 前庭系统

前庭系统由前庭感受器、前庭神经、前庭核群和相应的投射通路组成。前庭感受器包括感受重力和直线变速运动的耳石器和感受角变速运动的壶腹嵴。前庭对内脏活动的调节以及参与呕吐发生的机制为前庭核向迷走神经背侧复合体缺乏直接投射，前庭下核和前庭内侧核可能经背侧巨细胞旁核、巨细胞网状核和小细胞网状核接替向迷走神经背侧复合体进行间接投射[21]。Yates等[22]研究发现，运动病恶心、呕吐的神经环路与毒物引发恶心、呕吐的神经环路是相似的，即不论是前庭传入信号还是内脏传入的有毒信号，只要触发恶心、呕吐环路，均能够引起恶心、呕吐。大量研究发现，与前庭系统密切相关的呕吐递质有乙酰胆碱、多巴胺、血清素、P物质、前列腺腺素、组胺H1等[23-26]。

2.2 TRPA1通道

瞬时受体势（transient receptor potential，TRP）超家族离子通道已经引起制药工业的广泛关注。特别是TRP通道在感觉神经元，如TRPV1、TRPA1和TRPM8中表现出高水平的表达，被认为是感觉神经元发挥基本作用的适应证的靶标，如疼痛、瘙痒和哮喘[27-28]。鉴于TRPV1来自背根神经节的初级感觉神经元上密度很高，因此对TRPV1的研究均集中在疼痛和炎症机制方面[29]，然而在组织损伤等炎症过程中，往往伴随发热和血液pH值降低的病理过程时，这些反应也可激活TRPA1通道，并可能增强其他炎症介质表达[30-31]，从而引起患病动物发生呕吐。黄永明[32]在研究6-姜烯酚对胃肠道伤害性感受器作用及机制时发现，神经脱敏作用与生姜能镇痛、缓解恶心、呕吐等症状密切相关，其作用靶点是TRPA1通道。尽管目前并无临床试验表明TRPV1通道与胃肠疾病相关，但认为TRPV1具有治疗炎症性胃肠疾病的潜力，且在治疗胰腺炎试验性中发现，早期TRPA1被抑制可以缓解炎症进展过程[33-34]。因此，可以预测药物通过作用TRPA1通道缓解疼痛，尤其是胃肠道疾病疼痛。TRPA1通道将会成为止吐药研发的新途径。

2.3 钙离子通道

钙离子（Ca2+）是最常见的信号分子之一，作为第二信使参与机体多种生理功能，如与呕吐密切相关的急性胰腺炎[35]、胃肠道疾病[36]、多囊肾病[37]、心脏疾病[38]。研究表明，多种神经递质（多巴胺、血清素、P物质等）释放需要Ca2+参与[39]。研究发现，细胞质Ca2+浓度是决定神经末梢释放递质量的主要因素[40]，参与受体激活以及受体后兴奋-转录耦合机制[41]。因此，Ca2+浓度可能是呕吐诱导的重要因素。Nissar等[42]研究硝苯地平与帕洛诺司琼联用止吐效果时发现，硝苯地平可以阻塞l型钙通道，不仅提供广谱的止吐活性，而且增强已有的止吐药物帕洛诺司琼的止吐效果。Ca2+信号与控制呕吐有密切关系，但Ca2+信号阻滞剂、抑制剂止吐效果仍需在临床实践中进一步研究。

犬、猫呕吐的发病原因诸多，其发病机制复杂多样。关于犬、猫呕吐的发病机制的报道较少，限制临床关于呕吐的治疗。临床发现，拮抗递质越多的药物（如马洛匹坦），止吐效果较好，且副作用小。临床常用甲氧氯普胺、多拉司琼、西沙比利等大部分止吐药只是单一递质拮抗剂，效果相对较差，且有不同程度的副作用。此外，呕吐机制的发现也为催吐药的合理安全使用提供保障，如目前临床常用阿扑吗啡仅对犬有效，对猫无作用，而且还会引起锥体外症候群（extrapyramidal symptoms，EPS）。

3 结论

文章就犬、猫呕吐的发病原因进行了阐述，主要是由于某些递质、血源性物质以及外周因素通过迷走神经、化学感受器触发区直接或间接的刺激呕吐中枢引起犬、猫呕吐；其发病机制主要通过前庭系统、TRPA1通道和钙离子通道调节内脏活动以及递质和血源性物质的释放量，从而刺激呕吐反射的发生。犬、猫呕吐发病原因与其机制的了解不仅有助于临床医生快速确诊原发疾病，而且能及时选择有效止吐药进行治疗。