PET用于胆管细胞癌现状与进展

皇甫韵歆，王冬雪，李 萍

(哈尔滨医科大学附属第二医院PET-CT室，黑龙江 哈尔滨 150086)

胆管细胞癌(cholangiocarcinoma, CCA)是发生于胆管上皮细胞的恶性肿瘤，占所有原发性肝恶性肿瘤的10%～15%，其发病率仅次于原发性肝细胞癌[1]。CCA恶性程度及致死率均高，患者中位生存期仅19个月[2]。PET显像通过放射性核素标记特异性载体，反映载体类似物在组织中的代谢情况，有助于CCA早期诊断及治疗。本文对PET用于CCA的现状及研究进展进行综述。

1 概述

多数CCA与胆管上皮细胞慢性炎症和刺激相关。多种危险因素可导致CCA发生，如胆道疾病(原发性硬化性胆管炎、原发性及继发性胆汁性肝硬化等)、肝内胆管结石、胆道畸形或胆总管先天囊肿等[3]。CCA发病具有一定地域性，病因与地理因素相关[4]。CCA的组织类型、生长方式及临床表现多样，难以在病程早期被发现，以常规影像学方法诊断CCA常感困难[5]。

多模态及多参数影像学技术对诊断CCA、分类、分期及评估其可切除性至关重要。目前常用影像学手段包括超声、CT、MRI、MR胰胆管成像(MR cholangiopancreatography, MRCP)及各种核素显像检查[6]。18F-FDG PET/CT是目前最常用的核素显像技术，可用于诊断CCA和评估治疗效果[7-8]。

2 18F-FDG PET/CT用于CCA

2.1 诊断及预后评估 CCA细胞膜表面存在大量葡萄糖转运体-1(glucose transporter-1, GLUT-1)，故多数中晚期CCA放射性摄取较高。ELIAS等[9]以18F-FDG PET/CT于143个CCA病灶中检出138个，检出率高于增强CT。张建等[10]报道，18F-FDG PET/CT 根据标准摄取值(standard uptake value, SUV)诊断CCA，临界值取4.05时组内相关系数较好，且PET/CT全身显像有助于判断淋巴结转移和远处转移。一项针对60例CCA患者的研究[11]结果显示，肝内与肝外CCA的FDG代谢行为存在差异，肝内CCA葡萄糖摄取量更高，但此差异仅见于原发病灶，对于判断淋巴结及远隔器官转移无明显帮助。一项针对116个CCA病灶的研究[12]发现18F-FDG PET/CT对CCA的检出效能与病灶形状及生长方式相关，较大病灶及结节性病灶更易出现明显放射性浓聚；18F-FDG PET/CT有助于CCA分期、分级和治疗选择。

根治性手术是治疗CCA的有效手段。PET/CT可用于术前及术后评估CCA。IKENO等[13]证实CCA及胆管内乳头状瘤的侵袭性与FDG摄取呈正相关。LI等[14]认为FDG PET/CT有益于术前评估老年患者肝门部CCA，其评估可切除CCA的敏感度为73.9%，准确率77.4%，并可较准确地判断肝内CCA的Bismuth-Corlette分型，对选择术式有高度提示作用。多项研究[15-18]结果显示CCA最大SUV(maximum SUV, SUVmax)与根治性手术后患者预后密切相关，可为CCA的TNM分期提供参考，提示区域淋巴结转移倾和预测患者5年生存期。LIM等[19]报道，以术前CCA原发病灶的肿瘤-肝脏比(tumor-liver ratio, TLR)预测患者生存期效果较好。

2.2 鉴别诊断18F-FDG PET/CT可提供病灶的代谢信息，有助于鉴别诊断。既往研究[20]报道，18F-FDG PET/CT诊断CCA准确率、敏感度及特异度均高于肝细胞癌(hepatocellular carcinoma， HCC)；CCA更易伴肝内胆管扩张，且扩张程度普遍高于原发性HCC，因其浸润性生长且无包膜，较多发生淋巴结转移与远处转移。18F-FDG PET/CT可鉴别诊断呈结节状硬化性血管瘤与具有胆管硬化特征的CCA，前者多无放射性浓聚，而后者通常摄取明显增高[21]。另有学者[22]认为18F-FDG PET/CT可用于鉴别诊断CCA与IgG4相关性硬化性胆管炎(IgG4 related sclerosing cholangitis, ISC)，18F-FDG PET/CT通常能准确识别ISC的多器官受累情况，而CCA少见多器官受累。

3 其他示踪剂PET/CT用于CCA

18F-FDG之外，其他示踪剂PET/CT显像亦逐渐用于CCA。11C是常用PET/CT显像示踪核素，但目前可用于CCA的11C示踪剂仅有11C-胆碱(11C-choline)。11C-胆碱是参与细胞脂质代谢的重要产物之一，其代谢途径主要有3种：参与乙酰化反应生成乙酰胆碱而被肿瘤细胞利用，参与磷酸化反应生成磷脂酰胆碱并留存在肿瘤细胞膜，或氧化生成三甲胺乙内酯[23]。恶性肿瘤对蛋白质合成和脂质类物质代谢的需要高于正常组织，11C-胆碱在肿瘤细胞中被利用和代谢的速率较高，使得CCA等恶性病变在11C-胆碱介导PET/CT显像中常表现为异常放射性浓聚。炎性病变多在常规FDG PET/CT显像中亦呈阳性，但在胆碱类示踪剂PET/CT显像中炎性通常不显影，有助于鉴别胆管炎症与肿瘤。11C-胆碱PET/CT显像检出CCA病灶的特异性高，但显像效果不佳。一项前瞻性研究[24]结果显示11C-胆碱PET/CT显像对原发CCA病灶显像不明显，肿瘤/背景比(tumor to background ratio, TBR)仅为0.4±0.2，而对转移病灶显像较好，检出率与FDG接近。

通过改变18F标记的载体可示踪糖代谢之外的其他代谢反应，如脂质代谢和炎性反应，且CCA细胞中脂质代谢和炎性反应高于正常组织细胞。TALNOT等[25]对4例11C-胆碱PET/CT疑诊CCA患者行18F-胆碱(18F-choline)显像，发现3例18F-胆碱PET/CT呈阳性。

CHANG等[26]以18F标记非甾体抗炎药物拟合物——邻位-18F-塞莱昔布(ortho-18F-fluorocelecoxib)，作为示踪剂对大鼠CCA模型行PET/CT显像，其TBR为1.38±0.23。胆管周围局部炎症长期慢性刺激与CCA发生密切相关，多数CCA细胞内存在环氧合酶(cyclooxygenase， COX-2)过表达，且这类病灶通常预后不良。18F-塞莱昔布PET/CT显像可检出此类COX-2过表达病灶，同时通过半定量显示COX-2在细胞膜的表达情况来区分未表达与过表达的CCA病灶，进而指导靶向治疗。目前18F-塞莱昔布PET/CT显像尚未用于临床。18F-DCFPyL是一种新型18F标记显像剂，可用于前列腺癌及肾透明细胞癌等特异性显像[27-28]。目前已有将18F-DCFPyL及18F-FDG双示踪剂显像用于前列腺癌伴发原发性CCA的个案报道[29]，其显像效果较好。

68Ga标记的放射性示踪剂显像是18F之外应用较为广泛的核素显像方式。68Ga放射性标记的前列腺特异性膜抗原(68Ga prostate specific membrane antigen，68Ga PSMA)为相对成熟的示踪剂，常用于前列腺癌，显像效果良好。MARAFI等[30]对1例转移性CCA患者行68Ga PSMA PET/CT显像，肝内及远隔部位转移灶均表现为放射性浓聚，远隔部位转移灶显影更明显。利用68Ga PSMA PET/CT观察转移性胆管癌的68Ga PSMA表达情况有望指导放射性核素治疗，尤其对于其他治疗效果不佳的CAA。GUO等[31]对12例CCA患者行68Ga标记的成纤维激活蛋白抑制剂(68Ga fibroblast-activation-protein inhibitors，68Ga FAPI)显像，其SUVmax平均值为16.51，而18F-FDG显像的SUVmax平均值为4.22，即68Ga FAPI异常放射性浓聚较FDG更显著，诊断效果更好；且68Ga FAPI显像对CCA转移灶的检出率较高。FAPI为相对成熟的抗肿瘤药物，利用68Ga FAPI显像可观察CCA肿瘤反应性纤维增生程度及其对FAPI的敏感度，有望指导选择化学治疗用药及经导管动脉化疗栓塞。KRATOCHWIL等[32]以68Ga FAPI显像观察28种不同肿瘤，结果显示其对CCA和肉瘤显像效果较好。

4 免疫PET用于CCA

免疫PET显像是目前较为前沿的放射性核素显像方式，常用示踪放射性核素有89Zr和64Cu。相比其他PET显像形式，免疫PET显像针对肿瘤细胞膜上特异性表达的免疫标记靶位，这些靶位通常在正常组织细胞中不表达，故对靶肿瘤显像特异性好，且可提示肿瘤表达载体靶位水平，进而预测免疫治疗预后。与糖代谢核素显像相比，免疫PET显像的主要优点在于靶点在正常组织细胞中极少表达，故检出病灶较为精确，炎症、结核或肉芽肿等其他病灶呈阴性，且对较小病灶显影较好[33-34]。特异性免疫PET显像可用于指导临床免疫治疗，实现个体化治疗，改善CCA患者预后。SONG等[35]利用64Cu标记L1-黏附因子(adhesive factor， CAM)抗体cA-10-A3对大鼠CCA模型行免疫PET/CT显像，放射性物质可与L1-CAM特异性结合，成功显像L1-CAM特异性表达的CCA病灶，其放射性浓聚程度可半定量反映CCA病灶L1-CAM表达水平。

5 PET/MRI用于CCA

PET/MRI是值得探索的CCA融合显像新方向，对CCA的检出率高于PET/CT及MRI，且可用于评估预后[36]。FERRONE等[37]对37例CCA行术前PET/MR检查，显像后发现9例曾被评为不适宜手术的患者可以并随后接受手术，另2例由于PET/MRI结果而改变了手术方式，且此11例患者预后均较好。上述结果提示PET/MRI可用于诊断CCA、指导治疗及评估预后。

综上，PET显像用于原发性CCA现已初见成果，尤其是18F-FDG PET/CT；而其他显像剂与显像手段针对CCA的研究与临床应用尚存在较大发展空间。