医学院校教学中关于慢性乙型肝炎与胰岛素抵抗的相关因素分析*

陈晓艳 邢冬杰 张新鹃 张豪英

（山东中医药高等专科学校，山东 烟台 264199）

慢性乙型肝炎（chronic hepatitis B，CHB）是危害我国人民健康的一类常见疾病。乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）慢性感染，引起肝脏炎性病变，并可导致多器官损害。肝脏是葡萄糖代谢的重要场所，肝功能损害往往影响正常糖类代谢，出现糖耐量异常或糖尿病，这种继发于肝脏实质损害而引起的糖尿病称肝源性糖尿病（hepatogenic diabetes，HD）。HD可加重肝脏损伤，增加病死率，并与肝癌正相关。胰岛素抵抗（insulin resistance，IR），可能是肝源性糖尿病发生的中心环节。现对慢性乙型肝炎与胰岛素抵抗的相关因素进行综述，为临床实践和医学教育教学参考借鉴。

一、HBV损伤胰腺

肝脏和胰腺组织具有相似的组织结构和胚胎起源。HBV除可存在于肝脏组织外，也可存在于包括胰腺、肾脏、胆管等多种肝外组织。研究显示，在胰腺组织或纯净胰液中，也可检出HBV-DNA或乙肝表面抗原（HBsAg）。

HBV可直接破坏胰腺β细胞。HBV慢性感染者胰岛细胞可见纤维化及透明样变性。研究显示，肝内HBV复制水平与胰腺β细胞的损伤程度呈正相关。胰腺细胞HBV-DNA检测阳性率在糖耐量异常者显著高于糖耐量正常者。HBV病毒除直接损伤胰腺外，还可导致免疫机制紊乱，刺激机体产生多种自身抗体，通过继发性免疫损害，影响胰腺β细胞功能。产生的抗体攻击胰腺细胞引起胰腺自身免疫性损伤，甚至与胰腺癌的发生有关[1]。

HBV可引起胰岛素合成功能障碍。病毒基因与胰岛素脱氧核糖核酸整合，造成编码胰岛素的基因改变，导致胰腺β细胞不能分泌有活性的成熟胰岛素，而是分泌较多没有活性的前体胰岛素，称为“假性胰岛素”。这些“假性胰岛素”竞争性占据细胞受体，并阻碍了正常胰岛素的作用，而出现胰岛素抵抗。研究显示，乙肝病毒慢性感染者，经过抗乙型肝炎病毒治疗，降低HBV载量，可改善胰岛素、血糖水平，从而改善胰岛素抵抗。

二、HBV引起免疫紊乱

HBV慢性感染可导致炎症反应，释放自由基、细胞因子等介质，损伤肝脏。炎性因子参与细胞内信号传导，使得多种胰岛素敏感细胞（如肝细胞、肌肉细胞、脂肪细胞等）内的胰岛素受体底物-1（insulin receptor substrate 1，IRS-1）发生丝氨酸磷酸化，而抑制其酪氨酸磷酸化，阻碍了胰岛素正常信号传导通路，从而诱发IR[2]。

炎症反应使得包括中性粒细胞、淋巴细胞、血小板在内的多种免疫细胞的比例失衡。中性粒细胞是血液非特异性免疫系统的重要组成部分，具有反应迅速的特点，由胞质释放出细胞因子、脂类炎症介质、黏附分子及氧自由基等炎症介质，介导肝细胞损伤。血小板则可促进白细胞及内皮细胞分泌各种趋化因子和黏附因子，促进中性粒细胞的活化，促进了基质金属酶的分泌，提高过氧化物含量，并介导单核细胞的黏附迁移。淋巴细胞属于适应性免疫系统，通过浸润和激活，发挥免疫和防御功能，通过免疫应答和介导细胞毒作用，释放炎性转化生长因子。淋巴细胞还可分泌白细胞介素，从而抑制单核细胞的迁移，影响金属基质蛋白酶分泌。血小板/淋巴细胞比值（platelet to lymphocyte ratio，PLR），通过计算血小板和淋巴细胞计数比率，体现了两种细胞间的水平变化，是与机体免疫反应相关的炎性标志物，可反应机体炎症发展及走向趋势[3]。PLR比值失衡，表明肝脏存在炎症损伤，调节血糖稳定的效能下降。

三、谷氨酸脱羧酶

谷氨酸脱羧酶（glutamicacid decarboxylase，GAD）是人体正常的生物蛋白酶，大多存在于脑部及胰岛组织内。GAD可催化谷氨酸转变为γ-氨基丁酸。GAD可通过自分泌与旁分泌信号，调节β细胞合成及分泌胰岛素。GAD与肝炎病毒在结构上具有同源性，人体感染肝炎病毒后，胰腺腺泡发生炎症、坏死，继发再生、实质萎缩，导致胰岛素无法正常分泌。HBV诱导机体免疫紊乱状态，产生包含谷氨酸脱羧酶抗体（glutamicacid decarboxylase antibody，GADA）在内的多种抗体。GADA在胰岛β细胞上过度表达，影响γ氨基丁酸的生成，引起β细胞结构及功能异常，使得β细胞无法分泌成熟的胰岛素，进而引起糖代谢紊乱[4]。GADA具有反映胰岛功能的重要价值，且具有检测简便、阳性率高、出现早、持续时间长、年龄跨度大等优势，是监测胰岛素抵抗的重要指标之一。林律初等[5]检测血清GADA阳性率，肝源性糖尿病组与慢性肝炎血糖正常组及健康对照组相比较，显示有显著升高（P

四、肝细胞功能降低

肝脏是糖类物质代谢的重要场所。HBV慢性感染使得肝细胞受损，其代谢功能降低，细胞内参与糖酵解、三羧酸循环的多种酶类活性明显下降。肝脏对糖原合成酶、己糖激酶、葡萄糖激酶等灭活减少，引起糖原合成异常，糖异生增加。机体ATP生成减少，糖原合成减少，反馈刺激胰腺增加胰岛素分泌。肝脏对胰岛素的摄取和代谢功能降低，伴门腔静脉分流时，部分胰岛素不经肝脏代谢而进入体循环，加重了高胰岛素血症。肝脏对生长激素、胰高血糖素等胰岛素拮抗激素灭活减少，引起血糖升高，进一步刺激胰岛素分泌。继发外周组织胰岛素受体下调，出现受体数目减少、亲和力下降，使胰岛素的生理效应下降。HBV感染引起肝细胞内质网应激反应，诱导肝脂肪变性。慢性HBV感染者肝细胞内质网出现超微结构异常变化，可能影响胰岛素受体装配，导致胰岛素受体成熟障碍，减少了受体数目，降低胰岛素与受体的亲和力，促进IR的发生[7]。

丙氨酸转氨酶（ALT）与天冬氨酸转氨酶（AST）分别位于肝细胞胞质和线粒体中。肝细胞受损此二者被释放进入血液，反应了肝细胞损伤的程度。ALT水平升高和AST/ALT比率下降，与IR程度呈正相关。ALT升高可导致肝脂肪变性，加重了IR。白蛋白（A）、总胆红素（TBIL）等指标，可反应肝细胞参与物质代谢的功能影响。凝血酶原活动度（PTA）是判断肝细胞受损程度及预后情况的重要指标。医学临床与教学中分别利用上述指标从不同角度反映肝细胞的功能状态。

五、肝纤维化

肝纤维化的进展，与高胰岛素血症伴高血糖存在密切相关性。李冰昱等[8]比较了CHB与乙型肝炎肝硬化患者IR与肝纤维化四项关系，认为Ⅲ型前胶原（procollagen Ⅲ，PC-Ⅲ）明显升高，可视为肝组织中纤维合成代谢旺盛的标志，并作为CHB患者IR发生的独立危险因素。层粘连蛋白（LN）及Ⅳ型胶原（C-Ⅳ）升高与餐后高血糖相关。大量肝细胞纤维化，显著降低了胰岛素受体数量和敏感性。肝组织内的IRS-1蛋白和胰岛素受体底物2（insulin receptor substrate 2，IRS-2）蛋白表达异常，可引起胰岛素信号传导减弱。每个肝小叶的肝细胞可分为上游PP群和下游PV群两个群组，此两群组中IRS-1和IRS-2表达及分布存在差异，这可能会导致IR发生。目前临床工作和医学教学中，普遍应用透明质酸（HA）、Ⅲ型前胶原N段肽（PⅢPN-P）、C-Ⅳ、LN等指标反应肝脏纤维化的程度[9]。

结语

慢性乙型病毒性肝炎发生肝源性糖尿病，IR为其重要环节。HBV病毒的直接损伤、通过免疫机制破坏、影响肝细胞代谢、促进纤维化等多方面机制，均为IR发生的因素。预防和改善肝源性糖尿病，除予以抗病毒及保肝治疗外，还应利用经济便捷的监测指标，监测慢性乙型肝炎患者是否发生胰岛素抵抗，为临床诊断提供重要的依据。在医学教学中应注意培养学生早期识别病情进展的意识，及早干预控制病情。