草酸艾司西酞普兰温敏型凝胶滴鼻剂的制备*

闫童音 张大鹏 刘家欢 王 帅 朱文全（通讯作者）

（1.齐齐哈尔医学院药学院，黑龙江 齐齐哈尔 161006；2.拜泉县人民医院，黑龙江 齐齐哈尔 161006）

草酸艾司西酞普兰是选择性五羟色胺再摄取抑制剂之一，主要用于治疗焦虑和广泛性焦虑障碍，治疗范围广，适用于青少年及老人，与同类药物相比，起效时间短，不良反应少，副作用小，安全性高等优点[1]。根据中国药品注册数据库显示目前市售的草酸艾司西酞普兰剂型以片剂[2]为主，且有一定的肝首过效应。本文将其采用原位凝胶技术制备成温度敏感型原位凝胶滴鼻剂[3]，筛选最优处方。

一、材料与试剂

1.材料

草酸右旋西酞普兰，萨恩化学技术(上海)有限公司；泊洛沙姆188，北京凤礼精求医药股份有限公司；泊洛沙姆407，巴斯夫公司；氢氧化钠，天津市福晨化学试剂厂；磷酸二氢钾，天津科密欧试剂有限公司；甲醇，天津科密欧试剂有限公司。

2.仪器

DF—101S集热式恒温加热磁力搅拌器，巩义市予华仪器有限责任公司；紫外分光光度仪，北京普析通用仪器有限责任公司；旋转粘度测定仪，上海昌吉地质仪器有限公司。

二、方法与结果

1.方法

1.1草酸艾司西酞普兰温敏型原位凝胶的制备。将处方量纯化水置于冰水浴中，边搅拌边加入不同比例的泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188，然后置于4℃的冰箱保存24h，得空白凝胶基质[4]。称取草酸艾司西酞普兰对照品0.1g，加入100ml空白凝胶基质中，漩涡震荡至完全溶解，精密称取所制得的含药凝胶，加入西林瓶中，即得草酸艾司西酞普兰温敏型原位凝胶滴鼻剂。

1.2星点设计—响应面法优化处方。Plackett-Burman设计可以选用N=12，对处方中氯化钙溶液浓度（g/100ml）、壳聚糖浓度（g/100ml）、奥美拉唑浓度（mg/ml）、海藻酸钠浓度(g/100ml)、反应温度（℃）5个影响因素的重要性进行考察，每个因素取高（+1）和低（-1）两个水平，见表12为各因素编码水平。以P407、P188的用量为因素。由于草酸艾司西酞普兰对凝胶pH无影响，遂以泊洛沙姆的含量单因素考察结果为星点设计—响应面优化法的取值范围，以凝胶时间(T)为指标，P407的处方用量为X，且X的取值范围为18%—24%，P188的处方用量为Y，Y的取值范围为4%—6%。两个因素的水平代码值和实际操作值由星点设计原理确定[5]﹐F=2k，k=2，a=(F)1/4=1.414，水平数为±1.414、±1和0。

1.3粘度测定。用旋转式粘度计测定不同温度下凝胶动力粘度，考察草酸艾司西酞普兰原位凝胶滴鼻剂的流体学性质，平行3次，取平均值，绘制凝胶粘度—温度曲线[6]。

2.结果

2.1星点设计—响应面对制备工艺的优化结果。因素与水平取值见表1和表2，星点设计及响应值见表3，方差结果与分析见表4，三维响应面图见图1所示。依据鼻腔的生理温度为32—36℃，以T能在鼻腔最低温度为宜，确定T为32℃，由星点设计—响应面优化法系统生成最优处方。转化为P407—P188的用量之比为22.95%，4.56%。最后选用P407为22.95%，P188为4.56%时为最优处方。

表1 因素与水平

表2 Plackett-Burman 实验设计及结果

续表

表3 星点设计及响应值

表4 方差分析结果

图1 P407、P188用量对T的三维响应面图

2.2黏度测定结果。结果如表5所示。凝胶的黏度也随着温度的增加不断地增大，且在32℃时达到固体状态，黏度达到最大。

表5 粘度测定

三、讨论

温敏凝胶是一种新型的智能缓释制剂，已被应用于黏膜给药、注射给药、直肠给药及经皮给药等。本实验所使用的温敏凝胶基质为泊洛沙姆P407及其类似物泊洛沙姆P118，且P407形成的凝胶具浓度依赖，其相转变温度随浓度升高而减小，故本实验应用星点设计-响应面法考察泊洛沙姆P407和泊洛沙姆P188用量对结果的影响，并对结果进行优化，得到最优处方。虽然本实验对该新型制剂进行了初步筛选，但药物释放与鼻黏膜、纤毛等都有关，其在体内是否能达到所需的治疗浓度，给药后有何不良反应等尚待进一步研究。