白血病皮肤浸润的临床和组织病理特点

王冰心，冒丹丹，陈雪

白血病是起源于造血干细胞的恶性克隆性疾病，引起多系统损伤，临床上以发热、贫血、出血、淋巴结增大为主要表现。白血病肿瘤细胞侵袭皮肤即皮肤浸润，其引起的皮损传统上称为特异性皮损[1]。由于肿瘤细胞的来源、类型的不同，白血病皮肤浸润形态各异，发生时间和分布部位也不同，与病程、转归和预后密切相关。笔者总结了近年来北京大学人民医院确诊为白血病皮肤浸润且临床资料齐全的20例患者，就白血病皮肤浸润皮损的形态、分布部位、发生时间及组织病理表现等方面对白血病的诊断与预后判断的意义进行讨论和分析。

1 临床资料

1.1 研究对象

选择20例2013年9月—2019年2月于北京大学人民医院确诊为白血病且伴皮肤浸润的患者，结合血象、骨髓活检、皮损组织病理检查等相关辅助检查和治疗等资料。20例患者均为回顾性调查资料。

1.2 临床表现

1.2.1 一般情况 20例患者中男10例，女10例。平均年龄（37.5±19.4）岁（13～88岁）。疾病分型：急性粒细胞白血病（AML-M2）3例、急性粒-单核细胞白血病（AML-M4）4例、急性单核细胞白血病（AML-M5）9例、红白血病（AML-M6）1例、慢性粒细胞白血病（CML）1例、髓细胞肉瘤（MS）1例和急性淋巴细胞白血病（ALL）1例。临床资料详见表1。

1.2.2 皮损情况 20例患者中17例白血病皮肤浸润发生在确诊白血病之后1～108个月，平均间隔时间为（16.5±25.2）个月；其中10例白血病皮肤浸润发生在异基因造血干细胞移植（allo-HSCT）之后1～101个月，平均间隔时间为（16.8±29.9）个月。2例患者白血病皮肤浸润与确诊白血病同时发生。1例患者为皮肤孤立性髓细胞肉瘤，确诊后7个月出现骨髓异常同时伴其他脏器转移。17例患者的白血病皮肤浸润皮损为多发，出现结节10例、丘疹9例、斑块2例、斑片1例、溃疡1例；累及躯干11例、四肢10例、面部3例、头部1例、颈部1例。3例为单发皮肤结节，累及躯干2例、四肢1例，且均为AML患者（图1）。

图1 白血病皮肤浸润患者皮损临床表现

表1 20例白血病伴皮肤浸润患者临床资料

1.2 组织病理表现

20例患者皮损均经组织切片苏木精-伊红（HE）染色。皮损组织病理大致表现为：表皮无明显异常，真皮和（或）皮下脂肪内有大量肿瘤细胞浸润，核大深染，异形明显，肿瘤细胞可呈弥漫性或局灶性浸润，可围绕血管或附属器；部分患者可在表皮和真皮间见到典型的无浸润带。此外，部分患者可见表皮轻度角化亢进、海绵水肿形成（图2）。AML-M2、AML-M5和AML-M6组织病理中可以看到明显的无浸润带；AML-M2、AML-M4和MS中肿瘤细胞以呈弥漫性浸润为主；AML-M5肿瘤细胞在真皮浅层多呈弥漫性浸润，在真皮深层及脂肪层多为灶性浸润，并聚集在血管、附属器周围。ALL和CML中肿瘤细胞多为灶状分布（表2）。根据其来源不同，免疫组化结果不一。髓系来源的疾病中髓细胞系相关抗原有不同程度表达，如MPO、CD43、CD45、CD75阳性率较高。淋巴系来源的疾病免疫组化染色多示CD19、CD10、CD20等阳性。免疫组化染色结果见图3。

图2 白血病皮肤浸润患者皮损临床表现（HE染色）

图3 白血病皮肤浸润患者免疫组化组织病理

表2 20例白血病皮肤浸润患者皮损组织病理表现

2 治疗及预后

20例患者均于我院血液科就诊治疗。根据疾病分型、复发时间、复发部位以及一般情况等给予个体化治疗方案。对于髓内缓解仅有皮肤浸润者行局部放疗，而髓内病变伴发皮肤浸润者多行化疗联合放疗。11例患者经治疗后病情缓解，目前在随访中。9例患者于出现皮肤浸润后2～18个月内死亡，平均间隔时间为（9.2±5.1）个月。死亡患者包括3例AML-M5、2例AML-M2、2例AML-M4、1例CML和1例MS。

3 讨论

3.1 白血病皮肤浸润发生的时间与分布部位和形态

白血病皮肤浸润，是指白血病细胞及前体细胞浸润于皮肤形成皮损。本研究中17例患者确诊白血病后出现白血病细胞皮肤浸润，除1例患者为红白血病确诊9年后累及皮肤外，其他患者确诊至白血病细胞累及皮肤的平均间隔时间为（10.8±9.3）个月（1～37个月）；2例患者两者同时发生；1例患者确诊皮肤孤立性髓细胞肉瘤，7个月后出现骨髓像异常。文献报道大多数患者（55%～77%）在确诊白血病之后发生皮肤浸润，23%～38%的患者两者同时发生，约7%的患者白血病皮肤浸润发生在前[2]。本研究中两者同时发生的情况较少，可能与样本数较少及其患者对皮损的重视程度不够有关。不同的报道显示，白血病确诊之后发生皮肤浸润时，两者的间隔时间分别为0～13个月[3]、4～72个月[4]，与本研究类似。本研究中1例患者为皮肤孤立性髓细胞肉瘤，确诊后7个月出现骨髓受累同时伴其他脏器转移。王金焕等[5]研究显示14例髓细胞肉瘤患者中2例分别在确诊3个月和5个月后进展为白血病。

本研究中17例患者的白血病皮肤浸润为多发，其中皮损形态最多见的为结节10/17例和丘疹9/17例，较少见的为斑块2/17例、斑片1/17例和溃疡1/17例；累及部位最多的是躯干11/17例和四肢10/17例，较少见的部位是面部3/17例、头部1/17例和颈部1/17例。白血病皮肤浸润表现多种多样，可以表现为丘疹、斑疹、斑块和结节等。文献报道白血病皮肤浸润临床表现大多为结节、丘疹和斑块[6]，与本研究相符。此外，也有报道类似于炎症性皮肤病表现和大疱性改变[7]，需要警惕。白血病皮肤浸润一般为多发或成批出现，有学者发现躯干部位皮损最多见，四肢和面部次之[4]，与本研究相同。但也有学者认为最常见的部位为四肢[8]。Kang等[6]通过对75例患者的分析总结出不同类型的白血病发病部位也有所不同，ALL多见于躯干皮肤受累，而AML-M5和AML-M2以四肢皮肤浸润多见。本研究患者例数较少，尚不能得出以上结论。

本研究中3例AML患者的皮肤浸润为单发，且表现为躯干或四肢的皮肤结节。文献报道AML患者的皮肤浸润可为单发或多发，而CML和MDS患者的皮肤浸润多为多发[1]，与本研究类似。白血病患者出现皮损，要与药疹、皮肤感染和白血病累及皮肤等鉴别，allo-HSCT患者还需要鉴别皮肤移植物抗宿主病。若皮损为成批出现的结节、丘疹或斑块，不伴痒痛，皮损大小、颜色、形态相对一致，要首先考虑白血病累及皮肤，尽早行皮损组织病理学检查，从而及时调整治疗方案。

3.2 皮损组织病理表现

白血病皮肤浸润经组织病理检查可见真皮和（或）皮下组织有弥漫或灶状浸润的未成熟白血病细胞，表皮大致正常，在真皮和表皮之间可见无浸润带。因为皮肤活检标本来源于不同的白血病类型的患者，所以其组织病理学上显示有很大差异，甚至同一型白血病也可因来源于不同的患者组织病理也有所不同。AML在本组患者中最多见，组织病理上可见表皮大致正常或角化亢进，真皮及皮下有大量肿瘤细胞沿血管或者附属器浸润，其中AML-M2、AML-M5和AML-M6可看到明显的无浸润带；AML-M2、AML-M4和MS中肿瘤细胞呈弥漫性浸润为主；AML-M5型中肿瘤细胞在真皮浅层多呈弥漫性浸润，在真皮深层及脂肪层多为灶性浸润。ALL和CML中肿瘤细胞多为灶状分布。免疫组化染色可明确肿瘤细胞来源，有助于疾病的诊断及治疗。髓性白血病浸润皮肤后免疫组化染色结果示MPO、CD43、CD45、CD75阳性率较高，吴超等[9]对6例此类患者进行皮损检测也发现类似特点。很多炎症、肿瘤及传染病亦可产生与白血病皮肤浸润类似的皮损。因此组织病理学改变、免疫组化染色、血像和骨髓像的综合分析十分重要。

3.3 皮肤浸润的疾病类型与病程转归

本研究20例白血病皮肤浸润患者中，9例AML-M5（45%），4例AML-M4（20%），符合既往AML-M4和AML-M5型最容易累及皮肤的认知[6]。

本研究中有17例患者确诊白血病后间隔数月肿瘤累及皮肤，其中7例患者未进行allo-HSCT，确诊白血病至肿瘤累及皮肤中位间隔时间为2个月（1～10个月），而10例患者进行了allo-HSCT，移植至肿瘤累及皮肤中位间隔时间为8个月（1～101个月）。虽然患者白血病类型和化疗方案存在差异，但是仍然能够从两组数据中看出allo-HSCT是治疗白血病最有效的手段，能够明显延缓肿瘤累及皮肤的进程。

本研究中9例（45%）患者于出现皮肤浸润后2～18个月内死亡，平均间隔时间是（9.2±5.1）个月，其中67%（6/9）在1年内死亡。白血病是血液系统恶性肿瘤，，白血病皮肤浸润的出现，预示着有外周血或骨髓白血病肿瘤细胞的广泛急性转移，患者病情在加重和恶化[10]。Kang等[6]对75例患者随访23年发现有40例（53%）在出现皮肤浸润后死亡，从发现皮肤浸润到死亡的平均间隔时间为8.3个月，其中88%（35/40）患者在1年内死亡，与本研究类似。

综上所述，本研究总结了近年北京大学人民医院的20例白血病皮肤浸润患者的临床和组织病理资料，并与既往文献报道数据进行对比，发现多数白血病皮肤浸润发生在白血病确诊之后，皮损以躯干、四肢的多发结节和丘疹为主。皮损组织病理可见肿瘤细胞浸润。但是值得注意的是仍然有少数患者皮损发生在前，需要皮肤科医师提高警惕，注意询问患者全身症状、监测血像，积极行皮损组织病理学检查，以免误诊。白血病患者一旦出现皮肤浸润，多数在1年内死亡。本研究存在一定缺陷，因白血病皮肤浸润发生率较低，未能涵盖所有白血病亚型，而且未设立基于同一亚型不同治疗方案或未累及皮肤的对照组，因此需要进一步积累资料进行后续研究。