四君子汤的药理作用

曹慧君

（宜兴市中医医院，江苏 宜兴 214200）

四君子汤出自《太平惠民和剂局方》[1]，是中医经典方剂。《太平惠民和剂局方》中说：“荣卫气虚，脏腑怯弱，心腹胀满，全不思食，肠鸣泄泻，呕哕吐逆，大宜服之（四君子汤）。”四君子汤由人参、白术、茯苓、甘草4 味中药组成，具有益气健脾之功效，主治脾虚胃弱、言语低微、四肢无力、舌色淡、脉弱细无力、食欲锐减、满腹肠鸣诸证[2]。现代药理学研究表明，四君子汤具有调节胃肠道功能、增强免疫力、抗血小板聚集、促进癌细胞凋亡等作用[3-5]。在本文中，笔者主要是对四君子汤的药理作用进行综述，以期为该方的临床应用提供参考和借鉴。

1 四君子汤中单味中药材的活性成分及药理作用

1.1 人参

人参中的主要活性成分是皂苷类化合物、多糖类化合物、挥发油、甾醇、多肽类化合物、木质素、黄酮类化合物、蛋白质、维生素等，其中最主要的活性成分是人参皂苷。尹丽丽等[6]研究指出，人参具有抗氧化、抗抑郁、抗衰老、改善动脉粥样硬化、提高成骨细胞存活率、抑制肿瘤细胞生长等多种药理作用。

1.2 白术

顾思浩等[7]研究指出，白术中的主要活性成分是挥发油（苍术酮等）、多糖类化合物、内酯类化合物（白术内酯等）、氨基酸、维生素等。白术的药理作用主要是抗肿瘤、抗炎、增强免疫力、调节胃肠道功能[8]、保护神经系统[9]、抗抑郁[10]及降血糖等。

1.3 茯苓

崔鹤蓉等[11]通过对相关文献进行研究分析指出，茯苓中的主要活性成分是三萜类化合物、多糖类化合物、甾体类化合物、胆碱、氨基酸、组氨酸、挥发油、钾盐等。茯苓的药理作用主要是利尿、抗炎、保肝、调节胃肠道功能、增强免疫功能、镇静等。

1.4 甘草

甘草中的主要活性成分是甘草皂苷、甘草甜素、甘草黄酮及甘草多糖等[12]。甘草的主要药理作用是抗炎、抗氧化、抗衰老、调节胃肠道功能、增强免疫力、抗肿瘤、抗抑郁、保肝及抗变态反应等。

2 四君子汤的药理作用

四君子汤作为补脾益气的代表方剂，其主要药理作用是调节胃肠功能、增强机体免疫力。诸多的研究表明，四君子汤可起到调节肠道菌群平衡、改善肠道微环境、提高免疫力等作用。此外，四君子汤还具有抗炎、抗肿瘤、抗衰老、改善血糖、防治阿尔茨海默病（AD）、调控细胞信号通路和基因表达等作用。现就四君子汤的药理作用进行综述。

2.1 调节胃肠道功能

张望等[13]通过进行大鼠实验发现，四君子汤可改善脾虚型功能性消化不良（FD）大鼠的体重，增加其进食量和饮水量，延长其游泳力竭的时间。此药的治疗机制是：增加胃窦及空肠平滑肌组织中肌球蛋白轻链激酶（MLCK）的含量，降低平滑肌组织中细胞黏着分子（CaM）和血清胆囊收缩素（CCK）的含量。吕林[14]通过进行四君子汤和莫沙必利的药理对比实验发现，四君子汤与莫沙必利一样，均能改善痞满（FD）大鼠的症状。四君子汤治疗FD 的机制可能是：提高血液中胃饥饿素（Ghrelin）的水平，减少胃窦中肥大细胞（MC）和MC 脱颗粒的数量，调整胃腔中食物的分布状态，增加近端胃内食物的储存。但该学者同时指出，该实验没有进一步研究MC 脱颗粒物质——五羟色胺（5-HT）、P 物质（SP）、降钙素基因相关肽（CGRP）在血清中的变化情况，未进一步阐释MC 脱颗粒物质与FD的关系。在他的另一篇文献[15]中则进行了更为深入的研究：用四君子汤对脾虚证大鼠进行干预，在干预一段时间后通过双抗体两步夹心酶联免疫吸附法检测脾虚证大鼠血液中Ghrelin 的含量，并在高倍镜（40×10）下观察随机选出的5 个连续视野，统计MC 计数及MC 脱颗粒计数，结果发现，用四君子汤对脾虚证大鼠进行干预后其血液中Ghrelin的含量显著升高，其胃窦中MC 及MC 脱颗粒的数量显著下降。由此可以说明，四君子汤可通过提高血液中Ghrelin 的水平、减少胃窦中MC 及MC 脱颗粒的数量而起到治疗FD的作用。张婷等[16]通过研究两种不同剂型的四君子膏（颗粒膏和传统膏）对脾气虚模型大鼠胃肠功能、乙酰胆碱酯酶（AchE）及一氧化氮合酶（NOS）水平的影响发现，不同剂型的四君子膏均可通过提高大鼠体内AchE 的含量而降低其体内NOS 的活力，进而可改善其胃肠平滑肌的收缩能力及舒张能力。钟婧等[17]建立流感病毒小鼠模型，并用四君子汤对流感病毒小鼠进行干预，在干预一段时间后采用Illumina Miseq 高通量测序法对小鼠的肠道菌群进行检测，发现小鼠肠道内菌群的比例发生了明显变化，主要表现为益生菌的数量增多，有害菌的数量减少。这说明，四君子汤具有调节肠道菌群的作用。孟良艳等[18]用四君子汤对脾虚大鼠进行干预后，采用16S rDNA 测序法分析大鼠肠道菌群的变化，结果显示，四君子汤能通过改善大鼠肠道菌群的多样性而起到调节其脾胃功能的作用。黄文武等[19]采用气相色谱法和16SrDNA- 聚合酶链式反应- 变性梯度凝胶电泳（PCR-DGGE）法分析脾虚大鼠粪便中短链脂肪酸（SCFAs）含量及肠道菌群结构的变化，以探讨四君子汤及其单味药水煎液对脾虚大鼠肠道菌群的调节作用，研究的结果显示，治疗结束时，与模型组大鼠比较，白术组大鼠粪便中SCFAs 的含量、肠道菌群多样性指数和相似性系数均极显著升高（P＜0.01），四君子汤组大鼠、人参组大鼠和茯苓组大鼠的上述指标部分极显著升高、部分显著升高（P＜0.01，P＜0.05）。由此可见，四君子汤及其单味药水煎液对脾虚大鼠的肠道菌群具有良好的调节作用。吴秀[20]研究指出，四君子汤对双歧杆菌、乳酸杆菌、大肠杆菌、脆弱拟杆菌等肠道菌群均有良好的调节作用。

2.2 抗炎

朱素有等[21]研究四君子汤加味联合热敏灸对慢性阻塞性肺疾病稳定期肺脾气虚型患者血清及呼出冷凝液中白细胞介素-17（IL-17）、白细胞介素-22（IL-22）、白细胞介素-1α（IL-1α）及胱抑素C（Cys-C）水平的影响，结果显示，用四君子汤加味联合热敏灸对患者进行治疗能显著降低其血清及呼出冷凝液（EBC）中IL-17、IL-22、IL-1α和Cys-C 水平，其治疗机制主要是通过抑制患者体内炎性细胞因子的表达而减轻其机体的炎症反应。胡涛等[22]研究发现，加味四君子汤可使慢性阻塞性肺疾病（COPD）小鼠体内超氧化物歧化酶（SOD）和琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性显著升高，使其体内丙二醛（MDA）的水平显著下降，进而可减轻其体内的氧化应激反应，保护其膈肌线粒体结构免受损伤，维持其体内线粒体能量的正常代谢。郑永富[23]对96 例慢性胃炎患者进行研究，将其随机分为对照组与试验组，对对照组患者进行常规西医治疗，在此基础上加用四君子汤加减对试验组患者进行治疗，结果显示，治疗后试验组患者的中医证候评分低于对照组患者，其血清肿瘤坏死因子-α（TNF-α）和白细胞介素-1β（IL-1β）的水平均低于对照组患者，其胃黏膜中前列腺素E2（PGE2）的含量高于对照组患者（P＜0.05）。由此可见，四君子汤具有显著的抗炎作用。

2.3 抗肿瘤

周昕欣等[24]通过细胞增殖（MTT）实验证实，加味四君子汤含药血清对B16 恶性黑色素瘤细胞的增殖可起到显著的抑制作用，能促进B16 恶性黑色素瘤细胞的凋亡。李朵璐等[25]研究了四君子汤提取物（Sijunzi Decoction extract，SDE）对人三阴性乳腺癌MDA-MB-468 细胞生长的作用，研究的结果显示，SDE 能抑制MDA-MB-468 细胞的增殖和克隆形成，促进其凋亡。

2.4 抗衰老

隋雨桐等[26]选取自然衰老的小鼠，检测其血清中SOD、MDA 及一氧化氮（NO）的含量，以研究四君子汤对自然衰老小鼠的干预作用，研究的结果显示，四君子汤对一些与衰老有关的生物标记物（如亮氨酸、血栓素、花生四烯酸、谷胱甘肽等）可起到明显的回调作用。

2.5 改善血糖

刘培等[27]通过网络药理学预测四君子汤治疗2 型糖尿病（T2DM）的主要活性成分和作用靶点，并选取腺苷酸活化蛋白激酶（AMPK）信号通路中的胰岛素受体（InsR）和磷酸肌醇-3-激酶（PI3K）进行动物实验验证，实验的结果证实，四君子汤可通过多靶点、多通路治疗T2DM。

2.6 防治AD

邓娇[28]研究发现，四君子汤水提取液对人β 淀粉样蛋白25-35（Aβ25-35）诱导的人脑微血管内皮细胞（HBMEC）损伤模型具有保护作用，能上调低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）及LRP1 mRNA、葡萄糖转运蛋白（1GLUT1）mRNA 的表达，下调晚期糖基化终末产物受体（RAGE）蛋白和RAGE mRNA 的表达，进而可起到改善脑内能量代谢、减轻Aβ 损伤及防治AD 的作用。

2.7 调节生长激素的水平

江小英等[29]将78 例特发性矮小症患儿按随机数表法分为A 组和B 组，用重组人生长激素（rhGH）对A 组患儿进行治疗，在此基础上加用四君子汤加减对B 组患儿进行治疗，结果显示，治疗后B 组患儿的身高、体质量、生长速度和骨龄变化程度均明显优于A 组患儿，P＜0.05；B 组患儿胰岛素生长因子-1（IGF-1）和胰岛素生长因子结合蛋白-3（IGFBP-3）的水平均明显高于A 组患儿，P＜0.05。由此可见，四君子汤具有调节生长激素水平的作用。

2.8 调控细胞信号通路和基因表达

段永强[30]研究证实，四君子汤能明显提高脾虚大鼠空腹血糖和血清胰岛素的水平，提高其小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织中钠钾离子三磷酸腺苷酶（Na+-K+-ATPase）、钙镁离子三磷酸腺苷酶（Ca2+-Mg2+-ATPase）和琥珀酸脱氢酶（SDH）的活性，降低其小肠、胰腺、骨骼肌和肝组织中乳酸脱氢酶（LDH）的活性，进而可明显降低其小肠组织中[Ca2+]i 的浓度，提高其胰腺、骨骼肌和肝组织中[Ca2+]i 的浓度，还能下调其小肠组织中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表达，上调其胰腺、骨骼肌和肝组织中CaM 基因、CaMK Ⅱ基因及CaM 蛋白、CaMK Ⅱ蛋白和p-CaMK Ⅱ蛋白的表达。陈婷[31]研究发现，四君子汤不仅能促进人结直肠腺癌细胞（Caco-2 细胞）的增殖和葡萄糖的吸收，还可逆转由二氟甲基鸟氨酸（DFMO）所导致的细胞内多胺含量的降低，提高细胞中多胺的含量。何丽娟等[32]研究发现，四君子汤可使脾气虚证大鼠胃组织中环磷酸腺苷（cAMP）和三磷酸腺苷（ATP）的含量增加，使其胃组织中蛋白激酶（PKA）、糖原磷酸化酶（GP）、AMP 反应元件结合蛋白（CREB）和磷酸化酶激酶（PHK）mRNA 和蛋白的表达增强，激活胃环磷酸腺苷-蛋白激酶A（cAMP-PKA）信号转导通路，从而可影响目的基因的转录。

3 小结

四君子汤是中医的经典方剂，具有益气健脾之功效。从药理学方面来看，四君子汤具有调节胃肠道功能、调节生长激素的水平、抗炎、抗肿瘤、增强免疫功能、抗衰老、改善血糖、防治AD、调控细胞信号通路和基因表达等多种药理作用。这些药理作用将为临床上应用四君子汤治疗诸多疾病提供理论依据。