对1例线粒体乙酰乙酰辅酶A硫解酶缺陷症患儿的病情进行诊断及基因分析的报告

张英娴，陈永兴，崔 岩，卫海燕

（河南郑州大学附属儿童医院/ 河南省儿童医院/ 郑州儿童医院内分泌遗传代谢科，河南 郑州 450000）

线粒体乙酰乙酰辅酶A 硫解酶缺陷症（Mitochondrial acetoacetyl-CoA thiolase deficiency，ACAT1）又叫β 酮硫解酶缺乏症，是一种可导致患者发生异亮氨酸和酮体代谢异常的十分罕见的常染色体隐性遗传性疾病。该病患者发病时的年龄多为6 个月至3 岁，在发病时可出现呕吐、突发性酮症酸中毒及代谢性酸中毒。少数患者可出现肥大型心肌病、智力低下等并发症。多数情况下，ACAT1 患者的预后比较良好。 为了进一步提高临床医生对ACAT1 的认识，本文对1 例在河南省儿童医院内分泌遗传代谢科接受诊治的线粒体乙酰乙酰辅酶A 硫解酶缺陷症患儿的诊断结果及基因分析结果进行了研究。

1 病例资料

患儿，年龄为11 个月，于2018 年1 月9 日入院，其家长主诉为：患儿出现间断性呕吐、腹胀3 天，腹泻1 天，精神差半天。其呕吐为非喷射性呕吐，呕吐物为胃内容物，呕吐量中等。该患儿在发病的初期无发热、抽搐、咳嗽、腹泻、多饮、多尿及排尿时哭闹等症状。去当地诊所接受检查后，被诊断为“消化不良”。当地诊所给其使用“小儿消积止咳口服液”等药物进行治疗。经治疗，该患儿呕吐、腹胀等症状有所好转，但于2 天后出现了腹泻的症状，其粪便为蛋花汤样便。其家长给其口服“双歧杆菌颗粒”进行治疗，效果较差。该患儿于半天后又出现了精神差、拒乳、呼吸急促等症状。在该患儿入院后，对其进行查体可见其意识模糊、烦躁、呼吸深大、急性病容，其双侧瞳孔等大等圆（直径为3 mm），对光反射迟钝，其在鼻导管吸氧的情况下口周微绀，其T 为36.5℃ ，P 为165 次/分，R 为40 次/分，BP 为76/45 mmHg，SPO2为89%，Ht 为70 cm（25th），Wt为8.2kg（25th），其心肺功能基本正常，腹部软，不存在肝、脾肿大，其肠鸣音活跃，四肢末梢凉，其CRT( 毛细血管充盈时间) 为5 s，其病理征未引出。对该患儿的家长进行问诊的结果显示，该患儿的出生情况正常，生长发育情况正常，无遗传性疾病家族史，其母亲在孕期时身体健康。该患儿的两个哥哥身体健康。对该患儿进行辅助检查的结果显示，其肝功能、肾功能、心肌酶的水平和电解质的水平均正常。其血糖水平在2.4 ～6.4 mmol/l 之间波动。其进行尿常规检查的结果为：酮体2+ ～3+。其同型半胱氨酸的水平正常。其血氨的水平基本正常。对该患儿进行血气分析的结果显示，其血液的pH 为6.993，其HCO3-的水平为4.3 mmol/L，其BE 的水平为24.8 mmol/L，其乳酸的水平为1.7 mmol/L，其AG 的水平为 24.8 mmol/L。上述检查结果提示该患儿存在重症高酮症性代谢性酸中毒。对该患儿进行心脏彩超和头颅MRI 检查未见明显异常。对该患儿进行血串联质谱检查的结果显示，其体内丙二酰基肉碱C3-DC 的含量明显升高。对该患儿进行尿有机酸检测的结果提示其存在酮尿。在该患儿家长签署知情同意书的情况下，分别抽取该患儿及其父母的外周血各2 ml，将取得的血液标本送至北京信诺佰世医学检验所进行基因检测。该检验所采用PCR 扩增直接测序技术对该患儿及其父母ACAT1 基因12 个外显子的全部编码进行扩增和Sanger 测序。结果显示，该患儿的ACAT1 基因存在复合杂合突变，其c.1142 T ＞C 的杂合变异来源于母亲，其c.928 G ＞C 的杂合变异来源于父亲。用生物学软件对该患儿进行基因检测的结果进行分析后得出，该患儿患有ACAT1。在该患儿得到确诊后，对其进行监测血糖、补碱、纠正酸中毒、静脉滴注左卡尼汀（120 mg/d/kg）等综合性治疗。经过5 天的治疗，该患儿的各项血气指标均恢复正常，并出院。在该患儿出院前，嘱其家长在回家后给其保持低蛋白饮食，防治其发生饥饿，并口服左卡尼汀口服液（每次服0.3 g，每日服2 次）进行治疗。该患儿在出院1 个月后回医院复诊，结果显示，其各项血气指标、电解质水平、血糖水平、肝功能、肾功能和心肌酶水平均正常，其身高增长1 cm，体重增长1 kg。

2 讨论

ACAT1 是一种极为罕见的常染色体隐性遗传性疾病。国外的报道显示，该病的发病率仅为1/232 000。目前，我国尚无关于该病发病率的报道。乙酰乙酰辅酶A 硫解酶是一种具有促进肝脏生酮和解酮作用的辅酶。当人体缺乏此酶时，就会出现异亮氨酸代谢障碍，使大量的2- 甲基乙酰乙酸、3 羟基丁酸、2 甲基-3 羟基丁酸、甲基巴豆甘氨酸等酸性中间代谢产物在血液和组织中堆积，从而导致患者出现反复呕吐、嗜睡、呼吸困难、呼吸有酮味、血糖水平忽高忽低等酮症性代谢性酸中毒的症状。国外的研究结果显示，ACAT1 患者的发病年龄多在6 个月～3 岁之间，仅有不足1% 的患者可在成年时发病[1-4]。该病患者在发病前，其身体和智力的发育基本正常，少数患者在新生儿时期可出现营养不良的情况。另有研究结果显示，对ACAT1患者进行影像学检查可见其存在双侧基底节T2 高信号改变的情况[5-8]。目前，临床上对ACAT1 患者进行治疗的原则是：在患者的病情处于急性期时，给其补充足够的葡萄糖，以减少其体内蛋白质的分解，同时对其进行纠正酸中毒、补充肉碱等治疗，以抑制其体内酮体的产生，促进其体内酸性产物的排泄。在患者的病情进入稳定期后，限制其蛋白质的摄入量，同时避免其出现饥饿和感染等情况。Kılıç[9-11]等的研究结果显示，ACAT1 患者病情的严重程度与其ACAT1 的基因型无明显的相关性。本次研究的病例其年龄为11 月，符合ACAT1 发病的年龄。该患儿在发病之前生长发育正常，在发病后出现了严重的酮症酸中毒，符合ACAT1 的临床特点。该患儿的基因检查结果符合常染色体隐性遗传学的特点。

综上所述，临床医生在临床工作中若遇到反复出现呕吐、体重不增、拒乳、喂养困难、嗜睡、惊厥、高氨血症、代谢性酸中毒等症状的患儿，且原因不明时，应尽早对其进行基因检查，以明确其病情是否是由ACAT1 引起的。