银屑病的治疗进展

范 婷，王 军

（1.皖南医学院研究生学院，安徽 芜湖 241000；2.皖南医学院第一附属医院弋矶山医院，安徽 芜湖 241000）

银屑病是一种由免疫介导的多基因遗传病。医学界至今未找到治愈该病的方法。大多数的银屑病患者需接受多种药物联合治疗。临床上在为银屑病患者制定治疗方案时，应综合考虑其病情、用药效果、不良反应对其生活质量的影响，提高其治疗方案的合理性和个体性，防止其病情反复发作。传统的治疗银屑病的药物及方法主要包括糖皮质激素、维生素D3衍生物、维A酸类似物、钙调磷酸酶抑制剂及物理疗法等[1]。近年来，生物制剂在银屑病的治疗中得到广泛的应用。本文对银屑病的治疗及研究进展综述如下。

1 用外用药物治疗银屑病

1.1 润肤剂

在用局部外用药物治疗银屑病时，润肤剂可作为基础用药，提高外用药膏的渗透能力，增强激素类药膏的疗效[2]。

1.2 糖皮质激素

有研究发现，皮肤中存在有缺陷的糖皮质激素信号是银屑病的发病机制之一。该信号可干扰表皮的分化，进而可导致炎症反应的持续发生[3]。局限性地使用糖皮质激素药膏是治疗银屑病的主要方法之一。这类药膏也是临床上治疗轻中度银屑病的一线药物。不过，糖皮质激素的活性、剂型及浓度等因素均可影响这类药膏的疗效。一般来说，寻常型银屑病患者可选用中强效糖皮质激素进行治疗。红皮病型和脓疱型银屑病患者可选用弱效或中效糖皮质激素进行治疗。病灶位于面部、腋窝、阴囊等部位的银屑病患者、儿童患者可选用中低效、不含氟的糖皮质激素进行治疗。掌跖银屑病患者可选用极强效或强效糖皮质激素进行治疗[2]。局部使用糖皮质激素对银屑病患者进行治疗不仅可恢复其表皮的分化功能，抑制炎症反应的发生，还可促进其皮肤组织中内源性糖皮质激素的产生[4]。

1.3 维生素D3衍生物

维生素D3可抑制皮损处的表皮过度增殖，也可激活转谷氨酰胺酶，促进角化性包膜的形成，从而可诱导正常表皮的分化。维生素D3还可抑制炎性细胞的部分功能。卡泊三醇软膏是维生素D3的活性代谢产物。该药不仅可抑制角质形成细胞的增殖，促进表皮的分化，还可增强糖皮质激素对淋巴细胞增殖的抑制作用。将该药与糖皮质激素合用治疗银屑病，可增强糖皮质激素的疗效[5]。

1.4 钙调磷酸酶抑制药

他克莫司是一种外用的钙调磷酸酶抑制药，属于非激素类抗炎药。该药可抑制T淋巴细胞相关基因的表达，进而可抑制T淋巴细胞的活化，阻断银屑病的发病环节之一[6]。而且，该药可抑制银屑病患者病灶处皮肤中的炎症细胞释放炎症因子，进而可抑制T细胞的早期活化。因此，他克莫司可作为治疗银屑病的外用药物。

1.5 维A酸类似物

他扎罗汀属于第三代维A酸类似物。该药可选择性地与维A酸的RAR-B受体和RAR-r受体相结合，从而可减少表皮细胞的增殖。该药还可通过增加聚丝蛋白的表达、下调角质形成细胞的转谷氨酰胺酶、鸟氨酸脱羧酶、增殖性角蛋白等，调节角质形成细胞的过度增殖和异常分化[7]。另外，该药还可减弱IL-6、Ⅰ型细胞黏附分子、HLA-DR的表达，发挥抗炎的作用。

2 用系统药物治疗银屑病

2.1 维A酸类药物

维A酸类药物包括阿维A酯、阿维A等。阿维A是治疗银屑病的一线药物。该药可通过调节角质形成细胞的增殖和分化而发挥疗效。目前，临床上常用阿维A与UVB（Re-UVB）或PUVA（Re-PUVA）相结合对斑块型银屑病患者进行治疗，以提高光疗的效果，减少紫外线照射[8]。阿维A的建议使用量为：20～50 mg/d，持续用药2～4周。用阿维A治疗红皮病型银屑病时，该药的使用量为：0.25～0.5 mg/kg。用阿维A治疗脓疱型银屑病时，其使用量为：0.75～1 mg/kg。用该药治疗所有类型银屑病的维持剂量为：0.125～0.5 mg/kg[9]。

2.2 免疫抑制剂

环孢素是一种钙调磷酸酶抑制剂。该药可通过与亲环蛋白相结合，阻断NFATc的去磷酸化、上调IL-2和IL-2受体的表达，减少表皮内CD4+T细胞和CD8+T细胞的数目，发挥治疗银屑病的作用。短期使用环孢素治疗银屑病可迅速控制该病的复发。在用该药治疗斑块型银屑病时，建议将初始的用药量控制在2.5 mg/kg[8]。治疗1个月后，疗效若尚可，可继续维持该剂量。患者的病情若未好转，可将环孢素的用量增加至5 mg/kg[9]。也可用环孢霉素治疗脓疱性银屑病，但初始的使用剂量较高[8]。在用环孢霉素对重度银屑病或顽固性银屑病患者进行治疗时，可从最大用药量开始，在其病情明显缓解后，按照每2周减少1 mg·kg-1·d-1的量逐步减少其用药量，直至最小的有效维持剂量。

2.3 抗增殖药物

甲氨蝶呤是一种叶酸拮抗剂，具有抗增殖、抗肿瘤及免疫抑制等作用。该药可抑制二氢叶酸还原酶的活性，从而可抑制嘌呤的合成。小剂量的甲氨蝶呤可诱导活化的T细胞凋亡，大剂量的该药可阻断DNA的合成和细胞的增殖[8]。用该药治疗所有类型的银屑病均有效。该药的建议用法为：口服或进行皮下注射，每周用药1次。初始的用药量为7.5 mg/次，可逐渐增加至最大的用药量25 mg[9]。

2.4 富马酸二甲酯

在德国，富马酸二甲酯可用于中度至重度银屑病的诱导治疗[10]。用该药治疗银屑病的机制可能为：该药可通过免疫调节作用，诱导活化的T细胞凋亡，改变细胞因子的分泌情况。该药的用法为：初始剂量为0.2 mg/d，逐渐增加至最大的用药量1.2 mg/d[8]。

3 用生物制剂治疗银屑病

近些年，生物制剂逐渐成为治疗银屑病的主要药物。为银屑病患者皮下注射或静脉注射生物制剂后，药物可通过特定的途径发挥疗效。目前，生物制剂的目标途径主要有两条：IL-23/Th17轴和TNF-α信号通路[11]。

3.1 TNF-α信号通路

TNF-α抑制剂包括伊那西普、英夫利昔、阿达木单抗及赛妥珠单抗。伊那西普是重组人Ⅱ型肿瘤坏死因子受体一抗体融合蛋白，是美国医学界公认的第一种TNF-α抑制剂。英夫利昔是嵌合单克隆IgG1抗体。阿达木单抗是一种全人单克隆IgG1抗体。赛妥珠单抗是聚乙二醇的Fab片段针对TNF-α的人源化单克隆抗体[2]。英夫利昔可作为治疗成人泛发性脓疱型银屑病和疱疹样脓疱病的一线药物。但用该药对这两种患者进行维持治疗的有效性仍有待进一步的研究，治疗过程中存在继发性失效的可能[12]。伊那西普和阿达木单抗可作为治疗泛发性脓疱型银屑病的二线药物。对于儿童泛发性脓疱型银屑病，一线的治疗药物为伊那西普，二线的治疗药物为英夫利昔和阿达木单抗[12-13]。2018年，美国风湿病协会发布的银屑病关节炎治疗指南中指出，TNF-α抑制剂是治疗银屑病关节炎的优选药物。而且，该指南推荐的治疗银屑病关节炎的转换药物选择阶梯一般为：TNFi＞IL.17i＞IL12i/23i＞阿巴西普或托法替尼[14]。

3.2 作用于IL-23/Th17轴的药物

3.2.1 IL-23抑制剂 IL-23抑制剂主要针对p19亚单位的抗体。Blauvelt,A等[15]的一项回顾性研究的结果显示，用古塞尔库单抗治疗银屑病的效果优于用阿达木单抗治疗该病的效果。利桑单抗是一种以IL-23的p19亚基为靶点的IgG单克隆抗体[16]。该药可中和IL-23的p19亚基，阻断IL-23的激活，进而可影响IL-23/Th17轴，抑制银屑病所致的慢性炎症反应。2019年3月，古塞尔库单抗首次在日本获批上市，用于治疗成人寻常型银屑病、银屑病关节炎、全身脓疱型银屑病和红皮病型银屑病[16]。优特克单抗是一种针对IL-12p40的全人单克隆抗体[17]。IL-12p40是IL-12和IL-23的一个常见亚基。用该药治疗关节病型银屑病的效果显著，安全性较高。

3.2.2 IL-17抑制剂 IL-17抑制剂主要包括苏金单抗、依奇珠单抗和柏达鲁单抗。苏金单抗和依奇珠单抗可直接阻断IL-17A通路。柏达鲁单抗可选择性地针对IL-17受体A[11,18]。苏金单抗是一种选择性靶向中和IL-17A的人单克隆抗体，是2015年获批的首个治疗银屑病的IL-17抑制剂[16,19]。随后，该药被批准用于关节病型银屑病及强直性脊柱炎的治疗[11]。依奇珠单抗是抗IL-17A的人源化IgG4单克隆抗体，在2016年3月获批用于治疗中重度斑块型银屑病。苏金单抗及依奇珠单抗已被证实可用于治疗银屑病，用这两种药物治疗银屑病1周即可获得明显的疗效[11]。用苏金单抗治疗银屑病时，有81.6%的患者用药12周其银屑病皮损面积和严重程度指数（psoriasisAreaandSeverityIndex，PASI）评分可达到75分，有28.6%的患者PASI评分达到100分。用依奇珠单抗治疗银屑病时，在治疗至第12周时，有89.1%的患者PASI评分达到75分，有35.3%的患者PASI评分达到100分。2017年2月，美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration，FDA）批准柏达鲁单抗为治疗中重度斑块型银屑病的新药。

4 用物理疗法治疗银屑病

窄谱紫外线B段（ultraviolet B，UVB）光疗法是临床上治疗银屑病常用的物理疗法，是指利用波长在311 nm的UVB光源（不依赖外用的光敏剂）对银屑病患者进行治疗。研究发现，辐射光在被皮肤中的内源性色基吸收后，可引发光化学反应，吸收紫外线中的生物分子，介导各种生物学反应的发生，最终可引起治疗性效应。UVB可诱导DNA损伤及细胞凋亡，改变表皮分泌细胞因子的特性，影响抗原提呈细胞的功能，从而发挥免疫抑制的作用。窄谱UVB光疗法适用于治疗中重度寻常型银屑病、关节病型银屑病。红皮病型和脓疱型银屑病患者应慎用此疗法[20,21]。308 nm准分子激光可通过加速T细胞的凋亡，抑制炎性细胞的生长，达到治疗银屑病的目的[20,22]。308准分子激光适用于总皮损面积小于体表面积5%的银屑病患者及用外用药膏治疗后效果不佳的银屑病患者[20]。补骨脂素长波紫外线（psoralen and ultrviolet A，PUVA）光疗法适用于局限性、顽固性、肥厚性银屑病的治疗[20]。

5 用中医疗法治疗银屑病[23]

中医认为，银屑病是由于营血亏虚、血热内藴、化燥生风、肌肤失养所导致的，应采取内外结合的思路对该病患者进行辨证治疗。处于病情进行期的银屑病患者，其治疗原则以清热凉血为主。处于病情静止期及退行期的银屑病患者，其治疗原则以养血润燥、活血化瘀为主。目前，中医临床上常用消银颗粒、郁金银屑片及雷公藤多苷片等药物对银屑病患者进行治疗[23]。

6 对银屑病患者进行心理干预

银屑病的发生与焦虑、抑郁、低自尊、述情障碍（难以识别或表达情绪）、精神压力大、有自残和自杀的倾向等多种不良的心理状态有关[24]。据2015年的一项调查数据显示，在澳大利亚的银屑病患者中，约有超过三分之一的患者表示在日常生活中会感到有压力和痛苦，且这一比例较2012年（22%）明显升高[25]。因此，需引导银屑病患者正确地认识自身的病情，积极地配合医护人员进行治疗，并适当地锻炼身体，保持积极乐观的心态。

7 小结与展望

目前，临床上多采用局部外用药物、系统用药、窄谱UVB光疗法及PUVA光疗法等方法治疗银屑病。对于病情严重或经联合治疗后效果不佳的银屑病患者，则使用更具有靶向性的生物制剂对其进行治疗。与生物制剂相比，用小分子药物治疗银屑病时，药物可扩散至表皮细胞内，靶向阻断细胞内的信号通路。而且，这类药物的成本低、渗透力强、可口服或局部用药。不过，这类药物存在靶向选择性低、脱靶效应严重的弊端，且疗效不佳[26]。阿普雷米司特及PED-4抑制剂可用于治疗银屑病和关节病型银屑病。但有文献报道指出，用这两种药物治疗掌趾脓疱病和发病部位在头皮的银屑病更加有效[26,27]。目前，辉瑞制药有限公司正在对用托法替尼治疗银屑病的疗效进行深入的研究。JAK抑制剂也是一种治疗银屑病的新型药物[28]。该药可阻断由JAK介导的细胞内信号通路，阻断信号转导因子和转录激活因子（signaltransducerandactivatoroftranscripti on，STAT）蛋白的表达，从而可抑制促炎细胞因子的基因转录。目前正在测试JAK抑制剂在治疗银屑病方面的潜在价值。在不久的将来，会有更多治疗银屑病的靶向药物上市，该病患者的预后必将得到显著的改善。