5型磷酸二酯酶抑制剂对糖尿病慢性并发症潜在治疗效果的研究进展

刘雨森，陈必成，高雪骊，林滢，叶楚君，朱虹，黄欢捷

糖尿病是一种临床常见的慢性代谢性疾病，长期异常高血糖可导致一系列严重的并发症[1]。5型磷酸二酯酶（PDE5）抑制剂（PDE5-i）是一种血管扩张剂，其机制是通过抑制PDE5，让NOcGMP-PKG-RohA-ROCK通路中cGMP浓度上升，使小血管平滑肌松弛[2]，调节小动脉和微血管之间的血流分布[3]，并在一定程度上改善血管系统的反应性。因此，PDE5-i最早被批准用于治疗肺动脉高压（PH）[4]。由于PDE5-i不仅会作用于某些大血管，其舒张效应还会波及男性阴茎海绵体平滑肌。于是西地那非、伐地那非等PDE5-i由美国食品和药物管理局FDA批准，目前广泛使用于勃起功能障碍（ED）。而最近研究者发现PDE5-i可能对糖尿病与炎症、神经系统疾病及心脑血管疾病等的治疗和保护方面有着积极意义，可以发挥抗凋亡、抗氧化应激及修复血管损伤等生物学作用[5-6]。本文将PDE5-i对糖尿病及其并发症的潜在治疗作用和研究进展进行总结。

1 PDE5-i对糖尿病引起的血管内皮功能障碍的保护

在糖尿病条件下，Das等[5]研究显示无论在糖尿病动物模型还是糖尿病患者，长期日常使用西地那非和他达拉非均可改善内皮细胞的功能。在一项双盲安慰剂交叉对照实验中，Desouza等[7]发现长期低剂量的西地那非可以改善2型糖尿病患者肱动脉的血管扩张功能，治疗2周后，这种效果在最后一次服用西地那非24h后仍然存在。肱动脉功能的改善提示内皮功能的改善，在用药的实验组患者中，肱动脉功能甚至接近正常。Teixeira等[8]证实PDE5-i引起的松弛作用涉及一氧化氮/环磷酸鸟苷（NO/cGMP）途径，同时发现伐地那非除了通过抑制PDE5增加cGMP水平而引起血管舒张外，还影响大鼠主动脉内Ca2+的处理。

而在非糖尿病条件下，他达拉非的使用也被发现能改善相关疾病的内皮功能[9]，其机制也与NO/cGMP途径有关，这提示改善内皮功能可能是PDE5-i的通用效果。针对PDE5-i对血管内皮细胞功能的保护作用，其可以用于保护因糖尿病引起的血管内皮功能损伤。

2 PDE5-i用于预防糖尿病神经病变

在糖尿病患者中，神经病变的患病率接近50%，其中11.6%的1型糖尿病患者和32%的2型糖尿病患者报告神经性疼痛[10]。Kloner等[11]基于疼痛神经病变和糖尿病导致NO合成受损之间的可能联系进行实验，发现使用链脲佐菌素（STZ）诱导的糖尿病大鼠和小鼠模型对疼痛的敏感性会增加，在给予西地那非后，模型鼠的痛阈会提高。这种机制与PDE5-i参与环磷酸腺苷（cAMP）的信号通路有关，通过抑制PDE5，cAMP的含量可以提升[12]，而cAMP通过各种不同的机制，如增加生长因子受体从细胞质到细胞膜的转位[13]及间接介导神经营养因子的神经生成作用[14]等，发挥促进神经再生及保护神经细胞周围环境等作用，从而保护和预防糖尿病甚至其他疾病引起的神经病变。PDE5-i预防糖尿病神经病变这一作用在5例患者身上得到验证，其对患者没有严重的不良反应，同时能减轻糖尿病周围神经病变的症状[15]。

3 PDE5-i用于保护糖尿病心脏病的缺血再灌注损伤（I/R）和抗重塑作用

PDE5-i对糖尿病心脏病的I/R有保护作用，西地那非对心脏的再灌注保护与线粒体KATP（mitoKATP）通道的开放有关，该通道的开启会导致膜电位的部分补偿，使得额外的质子被泵出，形成一个H+电化学梯度，用于ATP合成和Ca2+转运，使心肌得到保护，免于I/R的损伤[5]。另外，他达拉非的长期治疗可以增加NO，改善I/R后的左室舒张功能，同时减小梗死面积[16]。同样由于PDE5-i可以增高血浆NO水平，Koka等[17]认为长期的他达拉非治疗可以激活沉默信息调节蛋白1（SIRT1）/PGC-1这一信号通路来发挥保护作用，这是因为NO可以调节SIRT1的激活和表达，在糖尿病心脏病条件下，可以防止因代谢压力而导致的线粒体功能障碍，使心室功能得到明显改善，因此PDE5-i可能是SIRT1的潜在小分子调节剂。

Giannetta等[18]报道了在59名糖尿病心脏病男性中，相较于安慰剂组，西地那非组显著改善了左心室收缩功能，同时改善了腔室的几何形状和性能，由此认为PDE5-i具有抗重塑作用，能改善心脏动力学和循环标志物。该作用独立于任何其他血管舒张或内皮作用，而且是通过直接的心肌内作用。

4 PDE5-i降低糖尿病氧化应激反应

PDE5-i可干预机体的氧化应激反应。Radovits等[19]发现，在伐地那非预处理后，可以对次氯酸盐（OCl-）诱导损伤的细胞起到保护作用。与硝普酸钠（SNP）诱导血管平滑肌对NO的敏感性轻微提高相比，伐地那非对OCl-等氧化物诱导的损伤的改善更为明显。

PDE5-i通过提高抗氧化物的含量来降低超氧化物（ROS）的形成，这可能是其保护机制。Koka等[20]发现，他达拉非的慢性治疗可以改善线粒体的完整性，在2型糖尿病患者中提供强大的心脏保护作用，同时也可减轻氧化应激反应。该药物也可以减轻硅肺中二氧化硅引起的氧化应激和炎症，使肺超氧化物歧化酶（SOD）活性和谷胱甘肽（GSH）含量明显增加，发挥抗氧化作用[21]。有研究发现，西地那非及他达拉非预处理可显著降低糖尿病大鼠血清和支气管细胞灌洗液中的促炎细胞因子，如白细胞介素-4（IL-4）和肿瘤坏死因子-（TNF-）[22]。Karakus等[23]发现在血管性ED中，若上调PDE5的表达，会使得勃起时的氧化应激反应增加，因此，若对PDE5蛋白进行抑制，可以起到抗氧化应激的作用。

5 PDE5-i提高胰岛素敏感性

目前已证实西地那非和他达拉非可以增加骨骼肌细胞的能量利用[24]，改善能量平衡，并可改善食源性肥胖伴胰岛素抵抗的大鼠模型及患者的胰岛功能[16，25]。在机制上，线粒体缺陷引起的细胞内脂肪酸水平升高会干扰胰岛素信号，造成胰岛素抵抗，而在一项临床研究中，在胰岛素抵抗个体中可以观察到线粒体氧化磷酸化（OxPhos）系统的活性会下降约40%[26]。PDE5-i治疗可以增加PGC-1的表达，而PGC-1则可以通过与转录因子（PPAR-、PPAR-及核呼吸因子NRF-1）结合来增强它们的活性，从而上调与线粒体OxPhos相关的基因转录，促进线粒体增殖和相应DNA转录，从而改善胰岛素抵抗[27]。

另外，Fu等[28]认为，由于亮氨酸通过激活由SIRT1/AMP通路诱导的AMPK信号通路，可以显著增强其他去乙酰化酶和AMPK激活剂对胰岛素信号和脂质代谢的积极影响。而PDE5-i通过NO/cGMP信号传导通路，与SIRT1和AMPK信号形成正反馈环，可以增强PGC-1，对代谢产生影响，因此亮氨酸和PDE5-i的联合使用具有提高胰岛素敏感性的治疗潜力。

在临床上，Ramirez等[29]发现使用西地那非治疗重症糖尿病患者3个月后，患者的胰岛素敏感性明显增高。除改善胰岛素抵抗外，Hill等[30]也报道了他达拉非存在改善胰岛 细胞功能的作用，尽管这种现象仅在女性患者身上观察到，但仍提示PDE5-i可能存在改善 细胞的作用。

6 PDE5-i减少炎症反应

PDE5-i可以通过减少炎症因子的产生而达到减少炎症反应的效果。有研究发现PDE5-i的长期治疗可以使糖尿病小鼠TNF-、TNF-1和IL-1蛋白降低，IL-10水平升高，从而减轻炎症反应[16]。而另一研究也表明，伐地那非对减轻囊性纤维变性（CF）F508del-CFTR模型小鼠的肺部炎症的作用非常显著，在暴露于细菌气溶胶的小鼠中，西地那非通过增加cGMP通路中的cGMP来降低细菌内毒素LPS导致的肺内中性粒细胞浸润，减轻丙烯醛诱导的气道炎症和黏液生成，从而减轻炎症反应[31]。

7 PDE5-i改善糖尿病肾病（DN）症状

Scheele等[32]报道，连续12周每天20 mg他达拉非治疗糖尿病肾病患者，其尿白蛋白肌酐比值（UACR）明显降低，较安慰剂组改善了16%，且这种降低现象在12周实验结束后可能仍未达到最低值。PDE5-i的这种机制可能是通过介导增强骨骼肌葡萄糖摄取而对2型糖尿病患者的葡萄糖代谢产生积极影响[33]，或是改善胰岛素抵抗和胰岛 细胞的功能，并最终改善DN的蛋白尿。Pofi等[34]同样报道了PDE5-i改善DN蛋白尿的情况；同时，他们也指出PDE5-i的治疗可预防DN相关的高血压，减少肾小球滤过率下降和改善肾脏微循环。这是PDE5-i通过miR-22/BMP7通路进行的结果，骨形成蛋白7（BMP7）在维持肾脏稳态中发挥重要作用，在经过西地那非治疗后可以观察到原本在DN中下调的BMP7表达得到提高，而原本直接作用并抑制BMP7的调节因子miR-22则被下调。这表明西地那非能显著降低miR-22的表达，同时也显示PDE5和miR-22表达之间存在很强的相关性，PDE5-i用于改善DN的症状存在潜在疗效。

8 总结

综上所述，以西地那非及他达拉非等为代表的PDE5-i在针对糖尿病及其并发症中具有潜在的治疗效果。目前在临床上PDE5-i适用于ED，但由于PDE5-i参与的多种信号通路及相关机制，存在有可以对糖尿病不同并发症进行治疗或缓解的效果，提示PDE5-i可以为控制糖尿病并发症的发生和发展带来新的治疗思路。在不良反应方面，常见的报道有在治疗ED时会因血管扩张带来的一过性面部潮红、头痛及鼻塞[35]，这些不良反应并不会对患者造成极大影响。目前，对其他并发症如足细胞损伤、睾丸损伤和精子减少等并发症的影响尚不清楚，有必要对这些课题进行进一步的研究。