可溶性生长刺激表达基因2蛋白在急性心肌梗死中的研究进展

饶党辉，钟一鸣，蔡九妹

（1.赣南医学院2019级硕士研究生；2.赣南医学院第一附属医院心内科，江西 赣州 341000）

急性心肌梗死（Acute myocardial infarction，AMI）起病急、病情进展迅速，是心血管疾病主要死亡原因之一。 经皮冠状动脉介入治疗（Percutaneous coronary intervention，PCI）是目前对AMI患者主要的治疗手段，早期开通犯罪血管，可以显著降低AMI患者早期死亡率。但急性心肌梗死后引起心肌重塑、纤维化，仍易导致AMI 患者预后不佳。因此，在早期对AMI 患者进行危险评估、筛选出高危人群，对指导临床诊疗具有重大意义。影响急性心肌梗死发生发展的常见因子有：肌钙蛋白I（cTnI）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）、B 型脑钠肽（BNP）、氨基末端B 型脑钠肽（NT-proBNP）、C 反应蛋白（CRP）等，这些常见因子易受年龄、性别、高血压病史、心肌梗死病史、肾功能不全等因素的干扰。而可溶性生长刺激表达基因2 蛋白（Soluble growth stimulating gene expression protein 2，sST2）的敏感性高且不受其他因素影响，是一个极具潜力的新兴生物学标志物。sST2 能够预测AMI 患者病情严重程度、心肌重塑及预后，将在AMI 患者的临床诊疗工作中发挥重要作用。

1 ST2概述

1.1 ST2 的发现TOMINAGA S［1］首次在BLBIc-3T3细胞中发现一种cDNA 编码蛋白，其序列与免疫球蛋白超家族成员高度相似，命名为生长刺激表达基因2 蛋白（Growth stimulating gene expression protein 2，ST2），但在后续研究中证实该编码蛋白仅为sST2受体。1993年YANAGISAWA K等［2］再次在BLBIc-3T3细胞发现了另一种ST2 亚型，即ST2L。此后又陆续发现了ST2LV 和ST2V。ST2 在早期一直未找到其配体，故被认为是孤儿受体，无特殊生物学作用。直到2005年SCHMITZ J等［3］通过免疫沉淀等实验方法证实：白细胞介素-33（Interleukin-33，IL-33）是ST2 的特异性配体。自此之后，关于ST2 的研究在各个领域开展，目前对ST2 在心血管领域已经有了更为详细的认识。

1.2 ST2 的结构与表达ST2 基因位于人类染色体2q12 位点，约40 kb［1，4］。ST2 属于IL-1 受体家族成员之一，其是一种可溶性糖蛋白，由约160个氨基酸构成［4］。 ST2 目前发现的亚型有：ST2L、sST2、ST2LV、ST2V。ST2L由3个免疫球蛋白（IgG）构成的胞外结构域、1 个跨膜结构域及1 个Toll/IL-1R 胞内结构域组成，sST2 缺乏跨膜结构域和胞内结构域，仅由3 个免疫球蛋白构成的胞外结构域组成。ST2LV 和ST2V 皆为ST2 的剪切异构体，ST2LV 缺乏跨膜结构域，ST2V 缺乏3 个免疫球蛋白构成的胞外结构域，目前对于他们的生物学作用尚不清楚。

ST2 在多种组织细胞中均可表达，主要见于激活的Th2 淋巴细胞、肥大细胞、巨噬细胞、成纤维细胞和心肌细胞中。而在心血管疾病中，其主要由心肌细胞和成纤维细胞共同表达，且ST2 基因能够同时转录翻译sST2 和ST2L 两种蛋白。除心血管疾病外，在其他多种疾病患者的血清中也发现了ST2 表达，如哮喘、自身免疫性疾病、创伤患者的脓毒症、中枢系统疾病、肝脏疾病和肾脏疾病等［5］。

1.3 IL-33/ST2 信号通路在受到机械应力刺激下，坏死的心肌细胞分泌的IL-33 与ST2 受体结合，诱导形成异二聚体ST2/IL-1RAcP 受体复合物。复合物的形成会引起MyD88 和IRAK-1/4 地募集并激活两条传导通路：磷脂酶D（PLD）-鞘氨醇激酶（SPHK）通路和分裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路［6］。PLD-SPHK 通路通过钙离子动员激活核转录因子κB（NF-κB），而MAPK 通路则通过激活MAPKs细胞外信号调节激酶（ERK）、p38 和JUN-N 末端激酶（JUK），调节基因的转录翻译，最终引起IL-4、IL-5和IL-13等炎症因子释放，使机体作出适应性反应。

在AMI 病理过程中，心肌细胞和成纤维细胞中ST2基因表达上调。机体内合成的sST2释放至血液中，使血液中sST2 水平升高，其竞争性抑制IL-33/ST2L 信号通路，从而阻断该通路减少心肌梗死、改善心功能及心肌重塑等，对心脏起保护作用。此外，IL-33 可以调节sST2 和ST2L mRNA 的转录，使ST2L mRNA 的表达增多而sST2 mRNA 的表达减少［7］。

2 sST2与AMI

2.1 sST2 与AMI 病变严重程度动脉壁的慢性炎症与脂质沉积被认为是促进冠状动脉粥样硬化斑块进展的关键过程。IL-33/ST2L 信号通路能够通过调控Th1/Th2 均衡，抑制冠状动脉壁慢性炎症反应、介导抑制泡沫细胞的形成，进而稳定冠状动脉斑块［8］。MILLER AM 等［9］研究发现，在予以IL-33治疗的小鼠中，冠状动脉粥样硬化的发生率减低，泡沫细胞的生成减少；而予以sST2 治疗的小鼠中，则表现相反，冠状动脉粥样硬化斑块明显增大。DEMYANETS S 等［10］选取了178 例稳定型 心 绞痛（SA）患者、97 例非ST 段抬高型心肌梗死（NSTEMI）患者、98 例ST 段抬高型心肌梗死（STEMI）患者以及对照组65例冠状动脉造影无明显狭窄者，经过随访43 个月后使用ELISA 的方法检测sST2 水平。结果发现，对照组与SA 组相比，患者血浆sST2 浓度无显著差异；而STEMI 组与NTEMI 组、SA 组和对照组相比，患者血浆sST2 浓度显著升高；NSTMI 组与SA 组和对照组相比，sST2水平也明显更高。

WEIR RA 等［11］首次研究发现，AMI 患者早期血清sST2 水平能够反映心肌坏死程度，他们在选取了100 例AMI 患者并进行结果分析发现，sST2 水平与心肌梗死体积指数及体积指数变化呈正相关，心肌梗死面积越大，sST2 浓度越高。此后也有很多学者研究结果支持这一观点。在透壁性心肌梗死、累及心内膜范围较大以及存在微血管阻塞的患者中，sST2 水平明显更高。尚茹茹等［12］选取30 例发病在12 h 内的NSTEMI 患者的研究中发现，透壁增强组患者与非透壁增强组和混合组相比，血清sST2 水平明显升高；混合组患者与非透壁增强组相比，血清sST2 水平也明显升高。并且他们认为AMI 患者早期血清sST2 水平可以反映心肌受损情况及心肌活力。此外，有研究认为，因sST2 水平能够反映心肌坏死程度，故推测其能够预测AMI 患者发生心脏性猝死的概率［13-14］，但这一观点仍有待进一步证实。

这些研究均表明，血浆sST2 水平与冠状动脉狭窄及心肌梗死程度有密切联系，可能为临床工作中判断AMI病情严重程度提供有效信息。

2.2 sST2 与AMI 预后SHIMPO M 等［15］在一项纳入810 例AMI 患者的研究中发现，发生AMI 后30 天内死亡和发生心力衰竭的患者基线sST2 水平明显更高。在30 天内的患者结局分析中发现死亡和联合心力衰竭导致死亡与sST2 水平存在明显等级相关性。这与一项纳入1 401 例AMI 患者并随访5 年的社区研究［16］结果相似。该研究发现，AMI 患者血清sST2 水平越高，发生死亡和心力衰竭的风险也越高，且这种关系不受其他预测指标的影响，即使校正了年龄、性别、合并症、Killip 分级及肌钙蛋白T 后，其风险仍未降低。KOHLI P等［17］MERLIN-TIMI36研究显示，较高sST2 水平与出院后30 天和1 年内心血管死亡或心力衰竭的发生具有明显相关性。血清sST2＞35 ng·mL-1患者多具有高龄、男性、糖尿病和肾功能不全特点。sST2 已被证实是AMI 患者预后独立危险因素，不受其他因素干扰。TYMINSKA A等［18］选取117 例首次接受PCI 治疗的STEMI 患者，随访1年内心血管死亡或心力衰竭再住院情况。结果发现，sST2 与NT-proBNP 具有相关性，基线sST2水平能够预测STEMI患者1年内心血管死亡率和心肌梗死后心力衰竭的住院情况。

LIU X 等［19］纳入295 例STEMI 患 者并 随访12个月研究发现，基线sST2 水平与心功能、炎症标志物和心肌损伤显著相关，持续较高的sST2 水平与发生主要心血管不良事件（Major Adverse Cardiovas⁃cular Events，MACE）风险较高相关，基线sST2 水平有助于预测患者MACE的发生。WANG Y等［20］研究也显示，与sST2 水平低的患者相比，sST2 水平高的AMI 患者发生MACE 的风险明显增加，生存率明显更低。马红利等［21］研究发现，MACE 组患者血清sST2 及NT-proBNP 水平明显高于非MACE 组，双变量相关性分析结果提示血清sST2 水平与MACE 呈正相关。sST2 与NT-proBNP 联合可提高对AMI 患者PCI术后者MACE发生的预测价值。

sST2 参与AMI 形成并能够影响患者的预后，其有望用于评估患者危险分层及不良心血管事件的发生，通过早期治疗性干预降低sST2 水平有可能改善患者预后。

3 sST2与心肌重塑

心肌重塑是AMI 患者预后和心力衰竭发生的重要决定因素。心肌梗死后剩余的存活心肌必须承受更多的压力，在机械应力改变的情况下心肌细胞和成纤维细胞会增加sST2 mRNA 和IL-33 mRNA的表达，促使血液循环中的sST2 与IL-33 水平升高［22］。SÁNCHEZ-MÁS J 等［23］研究发现，sST2 的表达与心脏的炎症和纤维化标志物基因表达呈正相关，而与凋亡标志物无关。sST2 的表达在前4 周内迅速上升，此后显著下降，其变化与心脏正在进行的炎症反应和纤维化相符。LAX A 等［24］认为IL-33/ST2 和Gal-3 信号通路参与AMI 后心肌重塑，醛固酮拮抗剂（MRAs）可能通过这两条信号通路抑制心肌重塑。他们在研究中发现，MRAs 能够下调Gal-3、增强IL/ST2 信号传导、降低sST2 水平。MRAs 诱导的Gal-3和IL-33/ST2信号传导的调节与纤维化和炎症标志物的低表达水平相关。

KERCHEVA M 等［25］也进行了sST2 水平与心肌重塑之间关系的研究，结果发现，在第1、3天的sST2水平与6 个月后的不良心室重塑呈弱相关性，而7天的sST2水平升高与6个月后的不良心室重塑具有显著相关性，其敏感性和特异性分别为92% 和70%。LUPON J 等［26］另辟蹊径进行了一项逆左心室重构（LV-R2）的生物学标志物研究。在选取sST2、NT-proBNP、hs-cTnT和Gal-3作为可能相关的因子研究后发现，sST2 是唯一与LV-R2 相关的生物学标志物。他们制定了ST2-R2 评分系统用于预测LV-R2，该评分包括sST2＜48 ng·mL-1和5个临床变量（非心肌缺血性原发病、左束支传导阻滞、HF 持续时间＜12个月、基线LVEF＜24%、β受体阻滞剂治疗）。

心肌重塑是一个慢性进展性过程，早期治疗干预能够改善患者的心功能，但临床尚未有一个可靠的生物学标志物，可以预测心肌重塑。sST2 与心肌肥大及纤维化等多种致心肌重塑因素相关，有望成为预测不良心肌重塑进展的标志物，应用于指导临床治疗。

4 sST2与临床药物治疗

醛固酮能够促进AMI 患者心脏的促纤维化，包括梗死区的修复性纤维化和非梗死区的反应性纤维化［15］。因此，使用MRAs 可以减轻甚至逆转心肌纤维化，抑制心肌重塑。WEIR RA 等［11］首次报道了sST2与血浆中醛固酮之间的关系，并认为IL-33/ST2信号通路与肾素-血管紧张素-醛固酮（RAAS）系统之间可能存在相关性，这与LAX A 等［24］的研究结果相一致。他们研究发现，低sST2 组患者中左心室收缩末期容积指数（LVESVI）和左心室舒张末期容积指数（LVEDVI）的变化相对较小，接受安慰剂治疗的高sST2 组患者中发生病理性心室重塑比例增加，而接受依普利酮治疗的高sST2 组患者中病理性心室重塑的发生明显减弱。CHEN B 等［22］认为MRAs对IL-1B、IL-33/sST2 信号传导途径具有调节作用。他们研究发现，IL-1B 可以诱导sST2 的表达，而依普利酮能够显著降低IL-1B 和sST2 水平，改善AMI 小鼠的心功能。

XIA J 等［27］研究了β 受体阻滞剂治疗心室重塑与IL-33/ST2 信号通路之间的关系。结果发现，β 受体阻滞剂能够增益IL-33/ST2 信号通路，降低sST2的表达和减轻纤维化程度。与假手术相比，AMI 小鼠的IL-33、sST2 和纤维化表达更高；与安慰剂相比，β 受体阻滞剂治疗可以显著改善左心室功能并缩小梗死面积。GAGGIN HK 等［28］根据基线sST2水平（＞35 ng·mL-1VS ≤35 ng·mL-1）和最终β 受体阻滞剂剂量（≥50 mg·d-1VS ＜50 mg·d-1）分成4 组，研究sST2 水平能否判别β 受体阻滞剂治疗获益。结果发现，低sST2/高β 受体阻滞剂治疗患者的心血管事件发生率最低，低sST2/低β 受体阻滞剂治疗或高sST2/高β 受体阻滞剂治疗患者的心血管事件发生率中等，而高sST2/低β 受体阻滞剂治疗患者心血管事件发生率最高。这与HUANG WP 等［29］研究结果相似，高sST2/低β 受体阻滞剂治疗的患者1 年内发生不良心血管结局风险更高，高基线sST2 水平和最终低β 受体阻滞剂剂量是心血管事件的独立预测因子。

尽管目前对于MRAs 和β 受体阻滞剂对心脏的保护作用是否与sST2 水平降低有关在学者中仍具有争议，但现有研究证据可以支持我们能够根据sST2 水平识别MRAs 和β 受体阻滞剂治疗的受益人群。

5 小结与展望

急性心肌梗死在我国的发病率越来越高，但目前临床工作中诊疗手段仍很有限。sST2 不仅能够预测AMI 患者病变严重程度，也是患者预后的独立危险因素。sST2 参与了心肌重塑过程，在指导临床药物治疗中引起了学者关注。相比于传统标志物，sST2 已展现出自己独特优势，具备应用于临床诊疗的广阔前景。但目前sST2 在临床工作中应用很少，这可能与临床证据不足及其机理不明确有关，因此仍需要研究人员对sST2进一步探索。