MDA、GSH-Px、NAD+/NADH氧化还原失衡与2型糖尿病关系的研究进展

范茗华，罗晓婷

（1.赣南医学院2017级临床医学专业本科生；2.赣南医学院生物化学与分子生物学教研室，江西 赣州 341000）

糖尿病（Diabetes mellitus，DM）是一种以血糖升高为特征的代谢性疾病［1］。现已成为严重威胁人类健康的第3大疾病，仅次于肿瘤、心脑血管疾病［2］。据国际糖尿病联合会（International Diabetes Federation，IDF）2019年出版的第9版糖尿病图谱显示：至2019年，糖尿病的患病人数约为4.63亿，预计至2030年将达到5.78亿，至2045年将达到7亿。我国糖尿病患者数量居全球第一，患病率高于全球平均水平，且患病人数呈逐年增加趋势。2型糖尿病（Type 2 Diabetes Mellitus，T2DM）是糖尿病的常见类型之一，其患病人数占糖尿病患者总数的90%［3］，是一种以高血糖、靶组织胰岛素抵抗和胰岛素分泌相对不足为特征的长期代谢紊乱的疾病［4］，其发病机制至今尚未明确。因此，寻找与T2DM发生发展相关机制就变得尤为重要。本文通过论述丙二醛（Malondialdehyde，MDA）、谷胱甘肽过氧化物酶（Glutathione peroxidase，GSH-Px）及氧化型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Nicotinamide adenine dinucleotide，NAD+）和还原型烟酰胺腺嘌呤二核苷酸（Reduced form of nicotinamide-adenine dinucleotide，NADH）氧化还原失衡与T2DM的关系及发生机制，为T2DM机制的探索及防治方法提供帮助。

1 氧化应激与T2DM

1.1 氧化应激氧化应激是指在病理情况下，氧化和抗氧化系统作用失衡，导致活性氧（Reactive oxygen species，ROS）生成和清除失衡而造成ROS的堆积，从而损伤细胞的脂质、核酸、蛋白质等大分子物质［5］。许多研究表明，氧化应激在T2DM的发生发展中起重要作用［6-9］。

1.2 氧化应激可能与T2DM的发生存在相关性

1.2.1 氧化应激可能与胰岛β细胞的功能障碍相关氧化应激可能会抑制胰岛素基因启动子的活性以及mRNA的表达，降低胰腺转录因子胰腺十二指肠同源异型盒（Pancreatic and duodenal homeobox factor-1，PDX-1）和/或MafA的DNA结合活性，而上述损害可能参与了胰岛β细胞功能的恶化［10-12］。

此外，氧化应激可能通过干扰内质网氧化还原状态和破坏二硫键的形成来诱导蛋白质错折叠，从而引起内质网应激并与其相互促进，启动趋化因子的产生。趋化因子激活胰岛微环境中的炎症细胞，活化的炎症细胞产生细胞因子，进一步驱动氧化和内质网应激，参与胰岛β细胞的分泌功能障碍和细胞凋亡［13-16］。

1.2.2 氧化应激可能与胰岛素抵抗的发生相关氧化应激可能损伤胰岛素信号通路，如增加IRS-1 Ser307（Insulin receptor substrate1，IRS-1）磷酸化、降低Akt Ser473（protein kinase B，Akt）和GSK-3βSer9（Glycogen synthase kinase-3，GSK-3）磷酸化，造成IRS-1和IRS-2蛋白选择性损失；也可能增加P38丝裂原活化蛋白激酶（P38 mitogen-activated protein kinase，P38 MAPK）的磷酸化活性，减少IRS-1的蛋白表达，使葡萄糖转运活性下降，与胰岛素抵抗的发生相关［17-18］。

此外，氧化应激也可能会激活炎症信号通路，如核因子κ-B（Nuclear factor kB，NF-κB）和c-Jun氨基端激酶（c-Jun NH2-terminal kinase，JNK），与胰岛素抵抗的发生相关［19］。有研究表明，使用抗氧化物质处理小鼠的胰岛β细胞，可以通过抑制IKK-β途径抑制信号传递、减少磷酸化的IKK-β和JNK的生成以及诱导Akt的磷酸化从而改善小鼠的胰岛素抵抗［20］。

2 MDA

氧化应激堆积的ROS会对在生理系统中多不饱和脂肪酸的氧化进行攻击，发生脂质过氧化反应，导致脂质过氧化物的形成。而脂质过氧化物会进行裂解生成反应性的羰基化合物，如MDA、4-羟基壬烯醛以及二羰基化合物等［21］。MDA会使机体内的脂质、核酸以及蛋白质发生交联，通过使生物膜变性，造成细胞突变或死亡［22］。因此，MDA是脂质过氧化的产物之一，其浓度可以反映细胞受损的程度，是反应氧化应激的生物标志物之一［23］。据此可以推测，在T2DM患者的体内，MDA的含量可能高于正常人。

3 GSH-Px

机体内存在强大的防御系统，称为抗氧化系统，保护机体免受自由基的有害影响。GSH-Px是机体抗氧化系统中的一种重要的抗氧化酶［24］，通过酶代谢来防止自由基的有害影响［25］，是机体抵御ROS的重要手段，谷胱甘肽是它的底物和辅因子［26］。在正常情况下，超氧化物以正常速率被超氧化物歧化酶亚型转化为过氧化氢，接着过氧化氢酶和GSH-Px再将过氧化氢转化为水，从而中和生成的超氧化物；但在病理条件下，过氧化氢和超氧化物过量产生，它们可以作为底物产生高反应性和细胞毒性的产物而导致氧化应激。因此抗氧化防御系统受损是氧化应激的形成原因之一［27］，在严重的氧化应激水平下，GSH-Px可能会被灭活［26］。据此可推断，T2DM患者体内GSH-Px的活力可能低于正常人。

4 NAD+/NADH氧化还原

4.1 NAD+/NADH氧化还原过程NAD+是一种双核苷酸辅因子，在多种细胞的氧化还原反应中具有接受电子的潜能；还原型NADH是一个普遍存在的细胞电子供体［28］。在生理情况下，体内NAD+/NADH氧化还原处于一种动态平衡从而适应外界环境的刺激［29］。NAD+通过糖酵解、丙酮酸脱氢酶、三羧酸循环、β氧化等途径转化为NADH，而乳酸脱氢酶和线粒体复合物Ⅰ又可以分别在无氧和有氧的情况下将NADH转化为NAD+［6］。

4.2 NAD+/NADH氧化还原失衡与T2DM的产生相关病理情况下NADH生产过多以及NAD+消耗过多，会导致NAD+/NADH氧化还原失衡，造成ROS的过量产生，可能会导致氧化应激、胰岛素抵抗、β细胞功能紊乱，从而与T2DM的发生发展相关［6，30］。

4.2.1 NAD+/NADH氧化还原失衡可能会影响线粒体功能从而与T2DM的发生发展相关当NAD+/NADH氧化还原失衡时，过多的NADH可能使线粒体电子传递链上的电子供体供过于求，导致线粒体复合物Ⅰ过载，造成线粒体复合物Ⅰ的损伤。同时还可能使线粒体电子传递链产生更多的ROS，导致氧化应激的产生［6，30-32］，从而与T2DM的发生发展相关。

4.2.2 NAD+/NADH氧化还原失衡可能启动葡萄糖的分支途径，从而与T2DM的发生发展相关当NAD+/NADH氧化还原失衡时，过量的NADH的累积以及NAD+的可用性降低可能抑制糖酵解途径中的三磷酸甘油醛脱氢酶（Glyceraldehyde 3-phosphate dehydrogenase，GAPDH）的活性，导致葡萄糖转移到糖酵解的分支途径［6，31］。

4.2.2.1 激活多元醇通路葡萄糖向糖酵解分支途径的转移可能会导致生理情况下不活跃的醛糖还原酶被激活［30］，该酶将葡萄糖转化为山梨醇，后者再被氧化为果糖，在这一过程中NAD+被转化为NADH［32］，会产生大量的NADH，干扰NAD+/NADH氧化还原，导致ROS的生成［6，33］。此外，山梨醇脱氢酶还可能会和GAPDH竞争NAD+，降低NAD+的胞质水平［31］。

4.2.2.2 激活己糖胺途径葡萄糖经过一系列反应转化为果糖-6-磷酸后进入该合成途径，果糖-6-磷酸会被该反应的限速酶磷酸酰胺转移酶（Glutamine：fructose-6-phosphate aminotransferase，GFAT）转化为葡萄糖胺-6-磷酸，再经过一系列反应最终生成UDP-N-乙酰基葡萄糖胺（Uridine diphosphate N-acetylglucosamine，UDP-GlcNAc）。而UDP-GlcNAc可以催化O-乙酰基葡萄糖（O-linkedβ-N-acetylglucosamine，O-GlcNAc）酰化的发生［33］。该途径的激活可能会导致O-GlcNAc酰化发生的增多，从而与胰岛素抵抗的发生发展息息相关［34］。

4.2.2.3 激活蛋白激酶C途径3-磷酸甘油醛（Glyceraldehyde 3-phosphate，GAP）会生成二酰基甘油（Diacylglycerol，DAG），增加的DAG相互作用并激活蛋白激酶C（Protein kinase C，PKC）的新异构体，PKC的活化可能诱导IRS-1磷酸化，使磷脂酰肌醇-3-羟激酶（Phosphoinositide 3-kinase，PI3K）、Akt和葡萄糖转运蛋白4（Glucose transporter 4，GLUT4）活性下降，从而与胰岛素信号传导的阻断相关［35-36］。

4.2.2.4 晚期糖基化终产物堆积的GAP可以裂解产生乙二醛；同时GAP也可以转化为二羟基丙酮磷酸（Dihydroxyacetone phosphate，DHAP），后者再裂解产生甲基乙二醛；此外，葡萄糖也可以通过反醛缩合反应直接生成乙二醛［21］。通过上述途径产生的乙二醛和甲基乙二醛形成不可逆的晚期糖基化终 产 物（Advanced glycation end products，AGEs）。AGEs可能导致氧化应激、胰岛素抵抗的产生以及胰岛β细胞的功能紊乱和细胞死亡［7］。

4.2.2.5 甘油醛自氧化途径GAP可以发生自氧化生成α-酮醛和过氧化氢。在氧化还原活性金属存在下，过氧化氢可形成高水平的羟基自由基，它是一种能引起DNA突变的ROS。因此该途径的存在可能导致ROS的产生，从而与氧化应激的发生相关［37］。

上述途径可能与ROS的产生、氧化应激以及糖尿病和糖尿病并发症的发病机制有关［37］。通过上述机制的阐述，可以推测在T2DM患者的体内，可能存在NAD+/NADH氧化还原的失衡。

5 展 望

T2DM是一种慢性代谢紊乱性疾病，近年来，其患病人口不断增长，但发病机制至今未明，且此病无法治愈。因此，对于T2DM的发病机制的研究以及防治方法的寻找十分重要。本文详细介绍了近年来对于MDA、GSH-Px、NAD+/NADH氧化还原失衡与T2DM的关系及其发生机制的相关研究。从相关机制的阐明来看，这三者在T2DM的发生发展中可能起重要作用，这对T2DM发生的详细机制的寻找有很大帮助。与正常人相比，T2DM患者体内可能存在MDA的产生增多、GSH-Px活力降低以及NAD+/NADH氧化还原失衡的情况，故可以考虑将其作为T2DM的生物标记物进行研究，对于T2DM的早期发现将会有重要意义。此外，MDA的产生、GSH-Px活力值的降低以及NAD+/NADH氧化还原的失衡造成的一系列损伤可能与T2DM及其并发症的发生密切相关，因此，也可以考虑进一步研究将其作为治疗的靶点，为T2DM及其并发症的治疗寻找新的方法。