经皮电刺激颏舌肌治疗阻塞性睡眠呼吸暂停研究进展

吴晓峰，胡 克

阻塞性睡眠呼吸暂停(OSA)是睡眠呼吸障碍最常见的形式，近年来，其患病率逐年增加[1]。OSA与多种疾病，包括高血压病、心律失常、冠状动脉疾病、右心功能衰竭、卒中和代谢性疾病相关。肥胖、男性、年龄、乙醇和吸烟是OSA的潜在危险因素[2-3]。睡眠期间，上气道神经肌肉张力减弱无法维持气道通畅是OSA主要原因。目前，持续气道正压通气(CPAP)是指南推荐的治疗中重度OSA患者的首选疗法[4]。CPAP旨在通过提供空气压力来维持上呼吸道通畅，可以减少打鼾、呼吸暂停、低通气指数(AHI)和白天嗜睡，还可以改善神经认知功能与睡眠相关的生活质量[5]，其还可以降低OSA患者的心血管风险[6]。近期有学者指出在睡眠呼吸暂停心血管事件终点试验中报道，增加CPAP并不能降低严重心血管事件的风险[7]。这一结果可以通过对CPAP治疗有限的依从性来解释[8]。在这种情况下，需要CPAP的替代治疗措施，包括下颌前移装置、体位疗法和上呼吸道手术等[4]。然而，这些替代措施通常不是全面和明确的解决方案，因此近年来出现了一种新型的治疗方法——经皮电刺激上气道扩张肌肉，现将该方法研究进展综述如下。

1 OSA的病理生理

OSA的发病机制是多因素的，有“解剖学”和“非解剖学”原因[9]，从“解剖学”来讲，上气道扩张肌的神经驱动随着睡眠开始而下降，上气道扩张肌肌肉活性的降低导致咽腔变窄的神经肌肉张力降低，可通过伯努利效应导致气道完全塌陷。有国外学者很早以前就描述了睡眠中反复上气道阻塞[10]，并分析了颏舌肌肌电图(EMG)和咽部压力之间的关系，证明当咽部负压超过颏舌肌肌力时可发生气道阻塞。目前已经证明随着睡眠开始咽部塌陷与颏舌肌张力的丧失有关[11]。“非解剖学”因素包括上气道扩张肌肌肉功能受损、轻度气道狭窄引起的早醒和呼吸控制不稳定[9，12]，当与睡眠期间易于关闭的咽气道结合时，一个或多个“非解剖学”因素受损会使OSA的严重程度持续存在。鉴于OSA中的气道阻塞仅发生在睡眠期间，解剖与非解剖因素状态依赖性变化地结合在驱动这种常见疾病中至关重要。由于颏舌肌对在睡眠和清醒状态下维持上呼吸道通畅至关重要，因此认为其是OSA的治疗靶点。

2 电刺激的发展

2.1电刺激颏舌肌及舌肌协同激活 电刺激上气道肌肉旨在增强肌肉张力，克服气道神经肌肉控制缺陷，保持气道通畅，改善夜间低氧血症，使睡眠结构得以改善，其工作原理是神经细胞的电兴奋性。神经细胞的电兴奋性源于细胞膜对钠离子、钾离子和氯离子通透性的不同，细胞的静息电位由平衡时细胞内外离子浓度决定。受到电刺激后，细胞膜对离子的通透性发生变化，导致膜电位发生突变，形成一个动作电位。在电刺激过程中，利用神经细胞对电刺激的反应来传递外加的人工控制信号，通过外电流的作用，神经细胞能产生一个与自然激发引起的动作电位完全一样的神经冲动，其支配的肌肉纤维收缩，颏舌肌为主的上气道扩张肌使舌体向前运动，扩大舌咽气道，从而降低上气道阻力，达到治疗目的。有研究发现，可以通过电刺激舌下神经的近端主干和内侧分支(主要支配颏舌肌)来改善咽部的易塌陷性[13]。在分离出的猫气道中，通过刺激颏舌肌对气道塌陷性的反应超过了刺激颈前带状肌肉和其他舌肌的反应[14]。相比之下，在此模型中切断舌下神经并不能完全消除气道塌陷性对CO2刺激气道肌肉的反应，提示其他咽部和颈部肌肉也可以在维持气道通畅方面发挥重要作用。因此，来自动物研究的证据强调了颏舌肌在维持咽部通畅方面的极重要作用。Fuller等[15]研究表明，在上气道肌肉组织的高碳酸刺激期间，舌突(颏舌肌)与牵开器(茎突舌肌和舌骨舌肌)肌肉活性显著增加，这表明当通气驱动力较高时，这两个肌肉群在稳定舌结构中起作用。然而，舌突的机械效应在有和没有牵开器的情况下是不同的。虽然通过舌伸缩扩张了气道，但并没有显著降低其塌陷性。相比之下，当舌突与牵开器共同激活时，才可能最有效地保持气道通畅，这些“拮抗”肌肉的协同作用可以使舌变得更硬及稳定，睡眠时联合电刺激舌突和牵开器可以恢复舌肌的协同作用，改善上气道的塌陷性并保持睡眠期间上气道的通畅。

2.2电刺激人颏舌肌的方式 电刺激颏舌肌的方式目前没有统一标准，从这种已知的病理生理学出发，已经开发了不同技术(非侵入性方式及侵入性方式)用电流刺激上气道的肌肉，以增加神经肌肉张力并在睡眠期间保持上气道的开放。非侵入性方式主要为经皮电刺激，侵入性方式主要包括导丝电刺激及舌下神经刺激，结合国际研究热点及国内目前现实，经皮电刺激颏舌肌是我们论述的重点。

2.3经皮电刺激部位的选择 Miki等[16]在研究睡眠时颏下电刺激对OSA患者上气道通畅性的影响时选用两个直径为10 mm的氯化银心电电极作为刺激电极，附着于颏下区域，两者之间间隔10 mm。后有学者优化了方案，刺激通过2.125 in×4.25 in的自粘TENS电极传递到颏下区域，电极片经过修剪以适应规定的刺激区域。患者将电极片放置在颈部中线两侧，从下颌骨后边缘开始向前，横向延伸到下颌骨的下支，并从尾侧延伸到舌骨区域[17]。Steier等[18]将刺激区域置于颏下区下颌角与下颌之间的中间位置，但是其强调了在刺激前需用乙醇湿巾擦拭皮肤。国内有学者将2个直径10 mm的盘状电极置于两侧颏部中线外平均约0.3 cm、距下颌缘前端平均约1.5 cm[19],相对而言电极片间距较国外稍短。电刺激的选择部位为其中一电极片置于颏部中线外平均约0.3 cm、距下颌前缘约1.5 cm处(舌下神经支配颏舌肌的分支处)；另一电极片置于喉结上方，两者之间的距离>1 cm以防止短路[20]。电刺激的部位不尽相同，但出发点均为以颏舌肌及舌下神经为主要靶点，同时尽量提高患者治疗过程中的舒适性及安全性。

2.4经皮电刺激方式的选择 只有电刺激频率、幅度和脉冲持续时间达到足够强度才可以产生肌肉强直收缩，但过强的刺激会引起患者不适，严重时可导致肌肉受损。Hida等[21]研究了在连续电刺激期间动物模型中的压力-体积关系：在10 Hz的刺激频率下，结果与没有刺激的结果相似；在频率为30 Hz或更高时，观察到压力-体积曲线的斜率降低。表明上气道顺应性降低或咽部变硬，这种效应在频率>50 Hz时趋于稳定。Guilleminault等[22]研究表明，在经皮颏下刺激采用20 V的刺激电压及口内刺激采用15 V的刺激电压均未获得明确的电刺激益处，但是也有学者将电刺激参数选择为30 Hz，脉宽0.25 ms，电流17.8 mA并获得了益处[18]。胡良冈等[19]认为采用Lilly电刺激波形可以避免电刺激时组织受损，特别是对经常受到电刺激的组织更有效，同时将刺激频率设定为50 Hz,脉宽为0.5 ms。

目前没有明确的刺激强度标准，但是总体模式是明确的，需要保证安全、有效及不引起睡眠觉醒。刺激强度选择的方式大同小异，首先是在患者清醒状态下先测出使患者出现针刺样疼痛感觉并有舌体向前牵拉感时的强度为基本刺激强度，而使患者感到不适、难以忍受的强度为最大刺激强度的极限值，睡眠时的电刺激强度范围在两者之间，最大刺激强度以不使患者觉醒为度[16,18-19]。

刺激时间策略的选择有一定区别，以按需刺激为代表的为当口鼻气流停止5 s后，自动启动触发电刺激程序，单片机控制系统把电刺激所需的电流方向、强度、脉冲宽度和周期等参数，通过盘状电极将指定的刺激波形送到患者的颌下刺激部位。如果呼吸没有恢复，则自动增加刺激强度，直至恢复呼吸，并找到合适的刺激强度；下次刺激时以这个值为基准，给出刺激强度。如果连续有6次相同的刺激强度，则定义该值为最佳值。如果本次最佳值出现6次，则把该值的强度降一档。如果遇到强度不足，则会自动+1。通过多次的电刺激成功后，主机把最佳参数保存在系统内，下一次做电刺激时，就取出这种适应该患者的最佳参数给予刺激[16,19]；持续夜间刺激为在夜间患者睡眠时给予电刺激，以不使患者觉醒为首要条件，治疗时间必须≥7 h[20]；亦有白天刺激的方式，每日刺激20～40 min，持续4周[21]。

3 经皮电刺激颏舌肌的临床证据

1989年，Miki等[16]证明了电刺激显著改善了AHI、最长呼吸暂停持续时间和每小时血氧饱和度<0.85的次数，提示这种刺激可以减少呼吸暂停发作的发生率，并促进更深度的睡眠，而且未见明确不良反应。因此，经皮电刺激颏舌肌可能是治疗OSA的一种有效的非侵入性治疗方法。然而，这些早期有利的结果不能被其他中心的后续研究所重复[22-24]。Edmonds等[17]报道，尽管电极位置和刺激参数相似，经皮电刺激在8例OSA成人睡眠呼吸暂停后开始刺激时，既不能防止上气道塌陷，也不能恢复上气道通畅；此外，当在清醒状态下使用经皮电刺激时，CT影像未见明显上气道扩大的表现。为了阐明舌前伸肌和舌后缩肌的共同激活是否会降低咽后壁的顺应性，Isono等[25]对7例男性OSA患者采用双侧经口电极电刺激舌，测量咽部横截面积发现，在较低压力刺激时口咽面积增加，但这种方法不可以随着更高的刺激强度而进一步增加口咽面积。Oliven等[26]研究结果表明，舌下表面电刺激可改善睡眠时的气流，但存在完全呼吸暂停的情况下无法重新通畅上气道。这项研究没有评估上气道电刺激的耐受性或潜在的临床疗效，而是为了验证上气道内对刺激反应最好的部位。Hu等[27]研制了一种经皮电刺激仪，可自动调节刺激强度，满足临床治疗需要；对22例OSA患者(其中6例为重度OSA)治疗结果表明，呼吸紊乱指数(RDI)、氧减饱和指数(ODI)和最长呼吸暂停时间均显著降低。Steier等[18]发现了类似的结果，而且他们证实了经皮电刺激颏舌肌可引起舌和咽结构的可测量且可重复的收缩，从而降低了RDI、通气负荷及神经驱动。

虽然这些研究结果支持经皮电刺激作为OSA治疗的潜在作用，但较早的研究有重要的局限性，特别是缺乏匹配良好的对照组。为了解决这一局限性，近年有学者进行了一项经皮电刺激治疗OSA的随机假对照试验[28]，其结果为ODI平均每小时改善4.1次；血氧饱和度和AHI未见明显改善。虽然总AHI在刺激期间没有变化，但是当施加电流时，从阻塞性呼吸暂停到低通气的比例有所变化，提示在呼吸暂停期间解除了部分气道阻塞。患者对设备的耐受性良好，患者未报告夜间有皮肤不适的感觉；假对照和电刺激组在受试者感知的睡眠质量方面没有显著差异。这项随机对照研究还表明，经皮电刺激OSA患者的上气道扩张肌可以整夜安全地进行，并有助于稍降低未选定的OSA患者的RDI。有研究结果显示，电刺激导致匹兹堡睡眠质量指数(PSQI值)下降，但未引起Epworth嗜睡量表(ESS)和AHI值的显著变化，CPAP治疗后，ESS和AHI值下降，但PSQI值没有变化[23]。Campbell等[29]调查162例OSA患者，最受欢迎的治疗方式是经皮电刺激颧舌肌(56.7%)，其次是舌下神经刺激(21.7%)、持续正压通气(17.8%)和下颌前移装置(3.8%)。近期的mate分析表明，经皮电刺激治疗后受试者AHI有所改善[30]，但是其他参数如动脉血氧饱和度、睡眠最低氧饱和度和呼吸暂停指数结果不一，这可能取决于治疗方案和研究人群的异质性。目前还没有关于长期可接受性和合规性的数据，需要精心设计的研究，包括更大的患者群体，来确定这种治疗的有效性、安全性和耐受性。

目前，有越来越多的证据表明经皮电刺激颏舌肌治疗OSA的有效性，我们希望这项技术能发展成为CPAP的临床替代治疗，但是目前经皮电刺激的方式多种多样，而我们除了希望能够根据目前的证据，得到国际权威机构对经皮电刺激颏舌肌治疗OSA的指导和建议外，更重要的是如何优化目前的治疗方案。