凝血因子及相关药物的研究进展

吕夏晔 综述，李子坚 审校

兰州大学第一医院血液科，甘肃兰州 730000

静脉和动脉的血栓形成是具有不同病理生理的过程。静脉血栓形成是由于细胞黏附分子异常表达和内皮细胞促凝活性失调造成的，通常与血浆高凝状态协同作用，产生富含红细胞的“红色血栓”。F影响静脉血栓形成的作用是全身性的，静脉血栓形成时血浆F水平暂时降低，是因为F被大量消耗，形成不易被纤溶酶溶解的血纤维蛋白网络，但是这种降低是暂时的，F可以促进全血凝块中血纤维蛋白介导的红细胞滞留，从而决定静脉血栓大小。因此，F是减少静脉血栓形成的潜在治疗靶标。血浆F减少可缩小静脉血栓的大小和防止弥散性血管内凝血引起的器官损伤。在静脉血栓已形成的情况下，补充F后，即使在存在抗凝剂的情况下也能稳定静脉血栓，并且不改变血栓大小，这降低了肺栓塞发生的风险[7]。动脉血栓形成通常与动脉粥样硬化有关，动脉粥样硬化斑块使内皮下层和促凝物质暴露于血液，刺激血小板活化和聚集，并产生富含血小板的“白色血栓”。尽管纤维蛋白是动脉血栓和静脉血栓的主要成分，但最新研究表明，F不会减少动脉血栓的形成或缩小已形成动脉血栓的大小[8]。以上发现对于研究血栓形成的分子机制和抗血栓药物的开发有非常重要的意义。

补体系统的主要功能是创造一种促炎环境，吞噬和分解病原体和受损细胞，去除免疫复合物，激活和趋化炎性反应细胞。在组织受到细菌感染时，F使细菌表面蛋白与纤维蛋白原交联，从而固定细菌，使之易于被杀伤，这个过程与补体系统的抗微生物作用同时进行。在化脓性链球菌存在的情况下，可以观察到正常血浆的血凝块中捕获了大量细菌，而缺乏F的血浆中只有少数细菌附着在血凝块上，充分证明了上述观点。此外，上述过程还可以促进巨噬细胞的吞噬作用。当F的固定作用被某些病原体破坏时，会引起播散性感染，如败血症。当凝血和补体系统以不受控制的方式全身性被激活时，会导致危及生命的情况，如弥散性血管内凝血。近年来，F与人体各组织炎性反应的关系逐渐被人们发现。在肺部，巨噬细胞来源的F-A参与了多种气道炎性反应。在骨骼的代谢和炎性反应中，降低F水平可以防止炎性反应和骨骼侵蚀。在溃疡性结肠炎中，F水平降低将影响其协助吞噬作用和细胞迁移的能力，并且可能导致疾病的迁延和增加疾病的严重程度[9]。F在炎性反应过程中的具体机制还有待进一步研究。

伤口愈合和肉芽组织形成的基础是损伤部位新生血管的生成。F可以使损伤部位的嗜中性粒细胞反应迅速消退，增强巨噬细胞募集。巨噬细胞中F水平较高，而F可以作用于内皮细胞VEGFR-2和α2β3整合素，最终引起抗血管生成蛋白下调，促进血管形成，从而影响损伤区微血管密度。此外，F还可以诱导基质交联，影响白细胞与细胞外基质的相互作用，并促进伤口愈合。在冠状动脉结扎的小鼠模型中，调节F水平会影响心肌修复，这证明了F是促进心肌修复的关键分子。在结肠炎引起的黏膜损伤中，F也起重要支持作用。免疫组织化学和蛋白质免疫印迹法证实了角膜中存在F-A，上皮细胞和内皮细胞均不表达F-A，而在基质中，存在大量表达F-A的细胞。角膜细胞中F-A mRNA的检测清楚地表明了F-A并非来自外部，它是原位合成的，并且参与维持角膜的稳定性和角膜伤口的愈合过程[10]。基于F是伤口愈合的一项重要因素，SHIRAI等[11]在对40例以免疫组织化学和蛋白质免疫印迹法行肺叶切除术的患者术后F活性测定后发现，不论是接受胸腔镜下肺叶切除术，还是行开放性肺叶切除术的患者，术后体内血浆F活性均明显低于术前，并且行开放性肺叶切除术的患者血浆F活性更低。由此提出，F将是评估外科手术创伤大小的一项很好的标志物。但是，尽管F被证明在组织修复过程中发挥了关键作用，但只有约20%的F缺乏患者会表现出伤口愈合能力缺陷。因此，在组织愈合过程中，F水平下降是否会代偿性引起某一物质上升来维持伤口愈合能力，以及F降低至何种水平才会出现伤口愈合能力下降仍需进一步研究。

化疗后骨髓抑制期是急性白血病患者出血事件的高发期，此期患者体内血浆F水平明显下降，并且F高水平患者出血事件发生率和严重程度明显低于F较低水平患者。因此，血浆F水平是急性白血病患者独立的出血事件的预测因子。对化疗后骨髓抑制期的急性白血病患者，可以在对血小板水平进行监测的同时，进行F水平监测，F替代治疗(如新鲜冰冻血浆)可能对减少血小板输注和减轻出血症状有作用[12]，已经发现多种类型的白血病患者体内F-A水平的变化。正常B淋巴细胞及其前体细胞不表达F-A，而在急性淋巴细胞白血病(ALL)患者中，F-A普遍表达于白血病B系前体细胞(BCP)中。且根据F-A蛋白表达特征定义BCP-ALL的3个新亚组，发现F-A表达阴性是BCP-ALL预后不良的独立相关因素[13]。对于进行化疗的急性白血病患者，化疗后骨髓抑制期血浆F水平明显降低，并且其水平与出血严重程度呈负相关，是独立出血事件的预测因子[12]，除了白血病，在原发性胶质母细胞瘤中也发现了同样的情况，较少F-A表达与较差存活率相关。在肺鳞癌中，炎性单核细胞及其高表达的F-A是肺鳞癌转移的关键驱动因素，在晚期非小细胞肺癌患者体内，血浆F活性明显升高[14]。最近有1项关于获得性F抑制物的病例报道，在多发性骨髓瘤发生后，血浆F活性却得到恢复，这说明多发性骨髓瘤细胞的克隆性增生可能会压制原本产生因子抑制性抗体的细胞，从而使F活性恢复正常[15]。虽然F可预测部分肿瘤的预后，但基于F在肿瘤发生和发展中的机制仍不明确，其应用于肿瘤治疗还需要很长一段时间。

7 结 语