舌活动部癌高剂量率组织间插植近距离放射治疗研究进展

宋姗珊, 王学峰, 刘宝财, 韩东梅, 程光惠

（1. 吉林大学中日联谊医院放疗科，吉林 长春 130033；2. 内蒙古自治区乌兰浩特市人民医院放疗科，内蒙古 乌兰浩特 137400）

舌癌根据解剖部位可分为舌活动部癌与舌根癌，其中舌活动部癌属于口腔癌，患者5 年总生存（overall survival，OS） 率 为48.0%～70.9%［1-4］。目前，舌活动部癌治疗失败的主要原因是原发灶的局部未控及复发，既往研究［5-6］证实：组织间插植近距离放射治疗（interstitial brachytherapy，ISBT）在舌活动部癌治疗中作为根治性手段或辅助性手段，可有效提高各期舌活动部癌的局部控制（local control，LC） 率。而高剂量率（high dose rate，HDR）-ISBT 应用于舌活动部癌的适应证、靶区勾画、处方剂量、正常组织剂量限值、相关临床结果和不良反应等方面，近年来尚无较全面的相关综述报道。现根据美国国立综合癌症网络（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）指南、欧洲放射治疗与肿瘤学协会（Groupe Européen de Curiethérapie-European Society for Therapeutic Radiology and Oncology，GECESTRO）、美国近距离放射治疗学会（American Brachytherapy Society，ABS） 和法国肿瘤放射治疗学会的有关共识，同时结合相关文献，对舌活动部癌HDR-ISBT 的应用进展进行综述。

1 舌活动部癌HDR-ISBT 概述

自19 世纪末钋和镭被发现以来，近距离放射治疗（brachytherapy，BT）开始逐渐应用于临床。早期因为辐射暴露等问题，BT 应用较少，但在过去的30 年里，由于人造放射性同位素和远程后装技术的发展降低了辐射暴露的危险，以及先进的成像方式（CT、MRI 和超声）和计算机治疗计划系统实现了定位精度的提高和剂量分布的优化［7-9］，BT 的应用逐渐增多。BT 是将密封的放射源直接放置在需要治疗区域进行放射治疗（radiotherapy，RT）的技术，其主要特点［10-11］：①放射源通过施源器在肿瘤内或临近肿瘤位置直接给予病灶高剂量RT，是一种高适形性和靶向性的技术。②放射源局部剂量高、周围衰减快，随着与放射源距离的增加，剂量急剧下降，高剂量仅分布在放射源附近直径极短的范围内。③能在短时间内给予病灶较高剂量RT，整体治疗持续时间短。BT 根据治疗技术的不同可分为腔内BT、管内BT、ISBT、术中BT和敷贴BT。ISBT 是舌活动部癌治疗的重要组成部分，舌活动部癌位置表浅易于插植，并且很少侵犯下颌骨及牙龈，使得ISBT 的实施更加安全。ISBT按照剂量模式分类可分为低剂量率（low dose rate，LDR）技术、脉冲剂量率（pulse dose rate，PDR）技术和HDR 技术。HDR-ISBT 已被证实与LDRISBT 有相同的疗效，且可大大节省资源，现被广泛应用于临床［5-6，12-13］。

2 舌活动部癌HDR-ISBT 适应证

早期舌活动部癌HDR-ISBT 适应证：NCCN 2020 指南推荐早期舌活动部癌行根治性手术或RT［14］。目前，国内外学者已达成共识，早期舌活动部癌手术和RT 疗效相当，根据具体情况选择单一治疗方法即可［3，15］。对于早期舌活动部癌，小肿瘤的手术方式为舌部分切除术，较大的肿瘤需行半舌切除术或次全舌切除术等［16-17］，手术将不可避免地影响舌功能，如半舌切除术可以获得良好的LC，但将留下永久性的功能改变。而早期舌活动部癌行RT 具有保留舌功能的优点。BANSAL 等［3］对92 例早期舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT 及EBRT 联合HDR-ISBT 后的分析结果显示：约97%的患者保留了语言相关的舌功能，约93%的患者保留了饮食方面的舌功能。现代医学模式下，要求对肿瘤患者的治疗方式不仅能够提高患者的LC 率和OS 率，还要提高患者的生存质量。因此，推荐早期舌活动部癌患者选择RT。GEC-ESTRO 及ABS 2017 头颈部肿瘤近距离治疗共识推荐Ⅰ期舌活动部癌患者行根治性HDRISBT［2，5-6］。ABS 2017 头 颈 部 肿 瘤 近 距 离 治 疗 共识指出：在舌活动部癌浸润深度＞5 mm 时，颈部隐匿性淋巴结转移风险明显增加［18-22］，因此建议对于浸润深度＞5 mm，即Ⅱ期舌活动部癌患者需进行颈部预防性治疗（手术或RT）［6］。

中、晚期舌活动部癌HDR-ISBT 适应证：NCCN 2020 指南推荐，中、晚期舌活动部癌患者选择以手术为主要治疗方式，联合辅助性RT 和全身治疗的综合治疗模式［14］。但对于中、晚期可手术但拒绝手术或具有手术禁忌证的患者，ABS 2017 和GEC-ESTRO 2017 头颈部肿瘤近距离治疗共识推荐以EBRT 联合HDR-ISBT 的方式进行 根 治 性RT［5-6］。EBRT 联 合HDR-ISBT 与 单 纯应用EBRT 比较，既能提高肿瘤区域剂量以增加LC 率，又能避免高剂量EBRT 对周围正常组织造成的严重不良反应。

舌活动部癌术后HDR-ISBT 适应证：早期舌活动部癌原发灶仅行手术治疗的局部复发率为10%～63%［23-25］，并且对于无法进行长期随访和定期复查的患者，会因为早期的局部复发未能及时发现，从而造成无法挽回的后果［22］。因此，若舌活动部癌患者首选手术治疗，术后存在局部复发危险因素时应给予处理，以进一步提高肿瘤LC 率。NCCN 2020 指南推荐的处理方法包括手术再切除、辅 助 性RT 或 全 身 治 疗［14］。ABS 2017 和GECESTRO 2017 头颈部肿瘤近距离治疗共识推荐，术后具有局部复发危险因素时以HDR-ISBT 或EBRT 联合HDR-ISBT 的方式进行辅助性RT［5-6］。早期舌活动部癌术后局部复发危险因素包括切缘阳性或肿瘤距手术切缘＜5 mm、镜下血管侵犯、镜下淋巴管侵犯、细胞分化程度为低分化和神经周围浸润，中、晚期舌活动部癌术后局部复发危险因素还包括pT3pT4、淋巴结外侵犯、N2或N3淋巴结病变、Ⅳ区或Ⅴ区淋巴结转移、血管侵犯或淋巴管侵犯［2，5-6，23-24，26-28］。

局部复发性舌活动部癌HDR-ISBT 适应证：NCCN 2020 指南推荐，对于可切除的局部复发性肿瘤应该首先考虑手术，也可选择非手术治疗［14］。对于无法手术或有手术禁忌证的患者，ABS 2017和GEC-ESTRO 2017 头颈部肿瘤近距离治疗共识指出：无论复发区域之前是否接受过EBRT，只要临床靶区（clinical target volume，CTV）的覆盖范围足够，并且无晚期骨侵犯和预期寿命有限等情况，即可进行HDR-ISBT，根据具体情况判断是否联合EBRT［5-6，29］。局部复发病灶术后具有局部复发危险因素的患者术后行HDR-ISBT，根据具体情况选择是否联合EBRT［30］。但对于初次治疗时即接受HDR-ISBT 的局部复发患者，是否可以再次应用HDR-ISBT，目前仍没有指南或共识给予明确说明，有待进一步的研究。

3 舌活动部癌HDR-ISBT 靶区勾画

GEC-ESTRO 2009 头颈部肿瘤近距离治疗共识推荐，勾画肿瘤靶区（gross tumor volume，GTV）、CTV 和计划靶区（planning target volume，PTV）应遵循如下规则［2］：①勾画GTV 根据肿瘤大小及位置的临床情况，辅以影像资料。建议用MRI 检查来确定肿瘤的范围，用CT 检查来确定骨侵犯，PET-CT 检查可用于分期、区分瘢痕组织和生物活性肿瘤组织，以及提供有关缺氧区的信息［4］。如 果HDR-ISBT 作 为EBRT 后 的 推 量 治 疗方法，仍按照进行EBRT 前的肿瘤大小勾画HDRISBT 的GTV。②勾画CTV 为GTV 向各个方向外扩5～10 mm，PTV=CTV，并以下颌骨、舌缘及皮肤为自然边界。

4 舌活动部癌HDR-ISBT 的临床剂量学

各期舌活动部癌的最佳处方剂量目前尚无一致的标准，现多参考美国及欧洲的相关共识，各医学中心在具体应用时，也多会根据治疗的目的及患者情况进行调整。

4.1 舌活动部癌HDR-ISBT 的处方剂量Ⅰ期舌活动部癌行根治性HDR-ISBT 时，ABS 2017 和GEC-ESTRO 头颈部肿瘤近距离放疗共识推荐给予总剂量为45～60 Gy，单次剂量为3～6 Gy［2，5-6］。ABS 2017 主张单次剂量低于6 Gy 即可；GECESTRO 认为：为进一步减少不良反应的发生及减轻不良反应程度，单次剂量应为3～4 Gy［2，6］。Ⅱ期舌活动部癌行EBRT 联合HDR-ISBT 时，结合ABS 2017 和GEC-ESTRO 2017 头颈部肿瘤近距离放疗共识与NCCN 2020 指南的相关推荐，建议给予44～50 Gy 的EBRT 后联合21 Gy（3 Gy/f）的HDR-ISBT［5-6，14］。行HDR-ISBT 时，每 天 照 射2 次，2 次照射时间间隔应尽可能长，最少间隔6 h，每周治疗5 d［5-6］。AKIYAMA 等［31］分析了51 例早期舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT 减量试验的结果，比较了60 Gy/10 f 和54 Gy/9 f 分次方案的疗效，结果显示：2 种分次方案的疗效相似。对于早期舌活动部癌的处方剂量，仍需要更多的前瞻性研究做出评价。

对于中、晚期舌活动部癌行根治性RT 的情况，ABS 2017 和GEC-ESTRO 2009 头颈部肿瘤近距离放疗共识推荐，给予40～50 Gy 的EBRT 后联合25～30 Gy（3～4 Gy/f）的HDR-ISBT［2，6］。对于颈部淋巴结转移灶，NCCN 2020 指南建议高危PTV 给予66～70 Gy 的EBRT，低、中危PTV 给予44～50 Gy 的EBRT［14］。 建 议HDR-ISBT 在EBRT 结束后1～2 周（小于20 d）进行，以避免肿瘤再增殖导致的LC 率降低，包括EBRT 和HDRISBT 在内的治疗时间应尽可能缩短（在8 周内）［5］。综合治疗是中、晚期舌活动部癌患者较好的选择，对于部分无法手术或拒绝手术的患者，应用EBRT 和HDR-ISBT 时联合化疗，也有进一步控制肿瘤远处转移和提高患者OS 的潜力［32］，但在加入化疗时，由于化疗的放射增敏作用，从减轻放化疗相关毒性的角度考虑，EBRT 联合HDR-ISBT的总剂量与分次剂量是否需要调整，均需要进一步研究给出更好的选择。

舌活动部癌患者术后具有局部复发危险因素行HDR-ISBT 或 EBRT 联 合 HDR-ISBT 时 ，NCCN 2020 指 南、ABS 2017 及GEC-ESTRO 头 颈部肿瘤近距离放疗共识尚缺少相关剂量方案推荐。2016 年法国肿瘤放射治疗学会推荐，在肿瘤切缘阳性的情况下推荐给予36～40 Gy 的HDR-ISBT（4 Gy/f），具有其他除肿瘤切缘阳性外的局部复发危 险 因 素 时 给 予 32～36 Gy 的 HDR-ISBT（4 Gy/f）［30］。2018 年法国肿瘤放射治疗学会推荐，舌活动部癌患者术后具有局部复发危险因素行EBRT 联合HDR-ISBT 时，应给予45 Gy 的EBRT后联合16～24 Gy 的HDR-ISBT（4 Gy/f）［33］，手术与术后RT 的时间间隔应在6 周以内。有学者［34］认为：当肿瘤切缘阳性或肿瘤距手术切缘＜1 mm 时，40 Gy 的HDR-ISBT 或45 Gy 的EBRT 联 合24 Gy的HDR-ISBT 仍无法达到满意的局部控制，应给予原发灶区域更高的剂量。

局部复发性舌活动部癌，对于局部复发区域未接受过RT 的患者，其剂量及分次方案参考初发肿瘤行HDR-ISBT 或EBRT 联合HDR-ISBT 方案。对于局部复发区域初次治疗时应用过EBRT 的患者，再次RT 时应考虑先前的照射剂量，2016 年法国肿瘤放射治疗学会建议以单纯HDR-ISBT 的方式行再次RT 时推荐给予30～40 Gy 的HDR-ISBT（3～4 Gy/f）； EBRT 联合HDR-ISBT 时，推荐给予40～45 Gy 的EBRT 后 联合15～20 Gy 的HDRISBT（3～4 Gy/f），局部复发灶术后再次RT 行单纯HDR-ISBT 时建议给予30～34 Gy（3～4 Gy/f）；行EBRT 联合HDR-ISBT 时，建议给予40 Gy 的EBRT后联合15 Gy的HDR-ISBT（3～4 Gy/f）［30］。

4.2 舌活动部癌HDR-ISBT 的放射源排布原则

HDR-ISBT 一般在植入前遵循Paris 系统规则，结合CT 或MRI 检查确定插植平面数、导管数和施源器间距［35］。根据放射源的剂量分布特点，插植应尽量遵循如下放射源排布原则［3，6，35］：①施源器之间应等距，并且平行穿过靶区。②由于HDR-ISBT的剂量学特点是剂量按距离平方反比定律衰减，为了保证一定的剂量均匀性又避免创伤过大，推荐施源器间距为7～14 mm （理想施源器间距为10～12 mm）。③中心平面应正交于源轴。④一般根据肿瘤厚度行1～2 个平面插植。若施源器之间距离较近，可通过调整源的驻留时间来实现剂量优化，但在施源器植入太少或间隔过大时，则无法通过调整源的驻留时间实现剂量优化。因此，如有需要，在双平面植入的基础上，可额外插植一排施源器（第3 排）来优化施源器数量不足造成的剂量分布不均匀。从长远来看，多插入一些施源器对患者的危害远小于剂量学上由于目标覆盖率差或热点过多造成的危害。⑤插植体积中心平面的源驻留点的排布应呈等边三角形或正方形。

4.3 舌活动部癌HDR-ISBT 的正常组织剂量限值头颈部肿瘤HDR-ISBT 危及器官（organs at risk，OAR）的剂量限值应采用D0.1cc、D1cc和D2cc进行 评 估［36］。GEC-ESTRO 2017 头 颈 部 肿 瘤 近 距 离放疗共识中指出，头颈部肿瘤BT 目前仍缺乏OAR的剂量-体积限值规定。如果CTV 的覆盖范围足够，则应尽量减低骨、神经、血管和其他OAR 的剂量［5］。当HDR-ISBT 治疗计划靠近下颌骨时，可以使用铅片屏蔽或塑料垫片增加源到下颌骨的距离以减少下颌骨的受量［5］，YOSHIDA 等［37］在对舌活动部癌患者行HDR-ISBT 的过程中应用了一种硅胶材质的装置，将个体化的硅胶装置垫衬于口底及舌背部，既可以防止治疗过程中舌的移动，又可以增加放射源到下颌骨的距离。目前基于CT、MRI 及超声的三维（three-dimension，3D）图像的治疗计划系统已广泛应用于HDR-ISBT 的治疗过程中，其能够进一步确保在为CTV 提供足够剂量的同时不会将OAR 暴露在过量的辐射中［38-39］。

5 舌活动部癌患者HDR-ISBT 的疗效和不良反应

5.1 早期舌活动部癌患者应用HDR-ISBT 的疗效和不良反应AKIYAMA 等［31］报道了一项51 例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 1987 版） 舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT 的治疗结果，3 年LC 率和OS 率分别为88%和86%，其中6 例（11%） 发生了舌溃疡，5 例（10%）发生了骨暴露。OKAMOTO 等［26］报道了69 例Ⅰ-Ⅱ期及1 例Ⅳ期舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT 的治疗结果，3 年LC 率为90%，11 例（16%）发生晚期并发症。AKIYAMA 等［40］报道了14 例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 2002 版）舌活动部癌单纯HDR-ISBT 患者的结果，2 年肿瘤特异性生存率 （Cancer-specific survival，CSS） 为 85%。BANSAL 等［3］报 道 了92 例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 2010 版）舌活动部癌患者应用单纯HDR-ISBT 及EBRT 联合HDR-ISBT 的结果，Ⅰ期舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT 和EBRT 联合HDR-ISBT的5 年LC 率分别为81.7%和62.5%，5 年颈部淋巴结控制率分别为90.5%和85.1%，5 年无病生存（disease-free survival，DFS） 率 分 别 为73.3% 和62.5%；Ⅱ期舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT和EBRT 联 合HDR-ISBT 的5 年LC 率 分 别 为56.4% 和51.9%，5 年颈部淋巴结控制率分别为74.3% 和92.9% （Ⅱ期 单 纯HDR-ISBT 组 中有7 例患者已行过颈淋巴清扫术），5 年DFS 率分别为46.9%和51.9%；该项研究中Ⅰ-Ⅱ期舌活动部癌患者行单纯HDR-ISBT 组和EBRT 联合HDRISBT 组急性黏膜炎（≥2 级） 发生率为87% 和66%，未发现患者发生4 级黏膜炎，92 例患者中25 例（27%） 患者发生了2 级晚期不良反应，6 例（7%） 患者发生了3 级晚期不良反应。POTHARAJU 等［22］研 究 显 示：47 例Ⅰ- Ⅱ期（UICC 2010 版） 舌活动部癌患者应用单纯HDRISBT，6 年 的LC 率 为85.1%，6 年OS 率 为74.7%，6 年颈部淋巴结控制率为65.5%，Ⅰ-Ⅱ期舌活动部癌患者6 年颈部淋巴结控制率分别为89.8%和29.4%。其中12 例患者（16%）发生软组织坏死（soft tissue necrosis，STN），均通过保守治疗得以痊愈；5 例患者（7%） 发生了骨坏死（osteoradionecrosis，ORN），其中1 例患者接受了手术治疗，其余4 例患者均行保守治疗得以解决。HDR-ISBT 引起的急性不良反应是局部的，在插植后患者普遍出现的急性不良反应是2～3 级黏膜炎，急性黏膜炎通过积极的口腔护理及相关治疗短期内即可消退。

5.2 中、晚期舌活动部癌患者应用HDR-ISBT 的疗效和不良反应YAMAZAKI 等［41］研究显示：9 例Ⅲ期（UICC 1987 版） 舌活动部癌患者行EBRT联合HDR-ISBT（其中1例仅行HDR-ISBT），5 年LC率和CSS率均为89%，其中3例（33%）患者发生晚期软组织相关的不良反应。KAKIMOTO等［42］报道了75 例Ⅲ-Ⅳ期（UICC 1997 版）舌活动部癌患者的治疗结果，LDR-ISBT 或EBRT 联合LDRISBT 组 和HDR-ISBT 或EBRT 联 合HDR-ISBT 组患者3 年LC 率分别 为67% 和71% （P=0.78），3 年CSS 率 分 别 为64% 和57% （P=0.86），3 年DFS 率分别为46%和51%（P=0.52），3 年OS 率分 别 为61% 与46% （P=0.32），LDR-ISBT 或EBRT 联 合LDR-ISBT 组 和HDR-ISBT 或EBRT联合HDR-ISBT 组均有3 例患者发生了软组织溃疡（P=0.13），LDR-ISBT 或EBRT 联合LDR-ISBT组有12 例患者发生了骨暴露或放射性骨髓炎，HDR-ISBT 或EBRT 联合HDR-ISBT 组无发生骨暴露或ORN 的患者（P=0.16），2 组患者疗效和不良反应发生率比较差异均无统计学意义。SHNTOS 等［43］报 道 了15 例Ⅲ-Ⅳ期（UICC 2010 版） 口腔癌患者（13 例为舌活动部癌，2 例为口底癌） 应用EBRT 联合HDR-ISBT 的治疗结果，4 年LC 率为75%，所有患者均发生了黏膜炎，持续4～6 周后痊愈。在接受EBRT 联合HDRISBT 的患者中有10%～30%的患者在插植区域发生STN，5%～10%的患者发生ORN。STN 可能会在治疗结束后6～12 个月或更长时间内发生，表现为表面溃疡或深部组织坏死形成瘘管，需要药物和手术干预，数月才能治愈［36］，绝大多数的坏死经过药物治疗后可痊愈，只有部分患者需要手术干预［2］。

文献［1-2，44-45］报道：Ⅲ-Ⅳ期舌活动部癌患者治疗后5 年OS 率为21.4%～64.0%。目前对于未手术情况下应用EBRT 联合HDR-ISBT 治疗中、晚期舌活动部癌的研究均报道了相对高的LC 率，但相关报道相对较少且规模较小，仍需大规模多中心的临床试验研究。

5.3 舌活动部癌患者术后应用HDR-ISBT 的疗效和不良反应GUINOT 等［46］报道了25 例Ⅱ～Ⅳ期（UICC 2006 版）舌活动部癌（1 例未行手术）术后具有局部复发危险因素患者行单纯HDR-ISBT 或EBRT 联 合HDR-ISBT 的 治 疗 结 果，5 年LC 率 为84%，5 年DFS 率为81%，所有患者均发生了急性黏膜炎，持续4～6 周后完全恢复，1 例舌活动部癌患 者发生了ORN。POTHARAJU 等［22］报道了26例Ⅰ-Ⅱ期（UICC 2010 版）舌活动部癌术后具有局部复发危险因素患者EBRT 联合HDR-ISBT 的结果，6 年LC 率为100%，6 年颈部淋巴结控制率为96.2%，6 年OS 率为92.3%，所有患者均未发生STN 或ORN。 KAZEMIAN 等［47］研 究 显 示：78 例Ⅰ～Ⅳ期口腔癌（70 例为舌活动部癌）术后具有局部复发危险因素患者行单纯HDR-ISBT 或EBRT 联合HDR-ISBT，4 年精算OS 率为83%，4 年精算DFS 率为65%，4 年LC 率为89.7%。综上所述，术后具有局部复发危险因素的舌活动部癌患者行术后HDR-ISBT 或EBRT 联合HDR-ISBT，可进一步提高LC 率。

5.4 复发性舌活动部癌患者应用HDR-ISBT 的疗效和不良反应LEE 等［48］报道了5 例舌活动部癌术后复发患者的结果，其中2 例患者行单纯HDRISBT，3 例患者行EBRT 联合HDR-ISBT，3 年精算LC 率为100%。对于初次治疗时应用过EBRT后局部复发的患者，再次应用HDR-ISBT 在技术上是可行的，但由于二次照射的不良反应，研究报道较少，目前缺少对于复发性舌活动部癌二次RT行HDR-ISBT 的单独研究，相关研究多与头颈部其他部位局部复发性肿瘤一并进行［31，49-50］。

6 小 结

虽然舌活动部癌患者HDR-ISBT 在适应证、处方剂量及分次方案方面尚缺乏高级别的循证医学证据，但目前各医学中心应用HDR-ISBT 技术治疗各期别舌活动部癌患者的临床结果均已显示了较高的LC 率和OS 率。因此，在合适的舌活动部癌患者中应用HDR-ISBT 能够有效提高患者LC 率和远期生存。近年来的临床实践证明：舌活动部癌患者对HDR-ISBT 耐受性良好，其早期和晚期不良反应均是可以接受的，但仍需进行进一步的多中心和大样本的前瞻性临床研究。