急性大血管闭塞性脑卒中血管内治疗前静脉溶栓的必要性分析

宋水江 洪曙明

中国是脑卒中高发国家之一，《全球卒中报告2018》指出中国居民的卒中终身风险为39.3%，远高于全球24.9%的平均水平[1]。脑卒中是我国60岁以上成人死亡和肢体残疾的最主要原因。2018年国家医院质量检测系统提示缺血性脑卒中是最主要的卒中类型，占所有卒中住院患者的82%。对于急性缺血性脑卒中患者，最有效的治疗是血管再通治疗。目前，时间窗内的静脉溶栓被国内外指南一致推荐并被广泛接受[2-3]，同时，随着血管内治疗材料、技术的不断进步及血管内治疗循证证据的不断积累，对于符合条件的急性缺血性脑卒中患者进行血管内治疗也被国内外指南重点推荐[2-4]。然而，对于符合溶栓条件的急性大血管闭塞性脑卒中患者在行血管内取栓治疗前是否仍需先行静脉溶栓治疗仍存在很大的争议，这也是近几年来的研究热点。现对这方面的研究结果作一分析解读。

1 血管再通治疗方法概述

自1995年NINDS研究揭示组织型纤溶酶原激活剂（tissue-type plasminogen actilator，tpA）能显著提高急性缺血性脑卒中患者的生存质量至今，已有20多年的历史。目前，对于发病4.5 h内无禁忌证的急性缺血性脑卒中患者来说，静脉tpA溶栓是首选的标准治疗方案[5]，尽管该方案增加了颅内出血的风险，但是明显改善了患者的功能预后，且并不增加死亡率。然而，静脉溶栓仍有较多局限性，比如治疗的时间窗比较窄（≤4.5 h），大血管闭塞时血管完全再通率较低，血管再通后再闭塞的发生率较高（10%～25%），与安慰剂比较致死性的颅内出血发生率明显增高以及受到治疗前有无使用过抗凝药物及进行过较大手术等的影响[6-8]。

血管内取栓联合静脉溶栓治疗能否突破单纯静脉溶栓的某些局限，比如大血管闭塞患者静脉溶栓血管再通率低、临床预后差。虽然2013年发表在《新英格兰医学杂志》上的3项随机研究均未能证明联合治疗较单纯静脉溶栓治疗更有效[9-11]，但随着技术及材料的不断进步，自2014年12月后连续发表的5个随机临床试验均证实了联合治疗较单纯静脉溶栓治疗更好的治疗结果[12-16]，从而为前循环大血管急性闭塞患者血管内取栓联合内科最佳治疗（联合静脉溶栓或不联合静脉溶栓）提供了坚实的循证证据，开启了急性缺血性脑卒中血管内治疗的新时代。

然而，分析上述5项有效的临床研究发现：对于不适合静脉溶栓的急性缺血性脑卒中患者单纯取栓治疗同样有效，那么，对于适合静脉溶栓的大血管闭塞患者在行取栓治疗前是否仍需要先进行静脉溶栓治疗呢？即对于符合静脉溶栓的急性大血管闭塞患者行桥接治疗比单纯取栓治疗效果更好抑或更差，还是疗效相当？

近期有临床研究提示桥接治疗方案较单纯取栓治疗能够降低死亡率，减少非梗死区新发梗死的发生[14，17]，多项单中心前瞻性队列研究也提示桥接治疗较单纯取栓治疗具有更好的再灌注，早期改善神经功能、减少取栓支架通过的次数以及降低死亡率、改善功能预后，而不增加症状性颅内出血的发生[18-20]，Meta分析同样支持这一论点[21-22]；但也有数项随机临床试验认为两种治疗方案在患者功能预后、症状性颅内出血、死亡率及成功再灌注方面结果相似[12，23]，同时多项单中心及多中心前瞻性研究以及近期的Meta分析也支持这一观点[24-27]；甚至更有研究认为桥接治疗较单纯取栓治疗增加了颅内出血和梗死后出血转化的风险[28]，同时延迟了血管内治疗开始的时间，增加了治疗的费用，限制了患者开始使用抗血小板和（或）抗凝药物的时间。

至此，对于符合静脉溶栓条件的前循环大血管闭塞患者究竟是采用桥接治疗还是单纯的取栓治疗效果更好依然不得而知，需要更多的直接证据来证明。目前已有4项最新重磅研究发表[29-32]，以下重点回顾这4项研究。

2 有关符合静脉溶栓条件的前循环大血管闭塞患者桥接治疗与单纯取栓治疗的随机临床试验

2.1 中国急性大血管闭塞性缺血性脑卒中直接动脉内取栓治疗的疗效评估：一项前瞻性多中心随机临床试验（direct intra-arterial thrombectomy in order to revascularize AIS patients with large vessel occlusion efficiently in Chinese tertiary hospitals：a multicenter randonmized clinical trial，DIRECT-MT）研究[29]DIRECT-MT 研究是由上海长海医院刘建民教授团队在国际上率先发表的发病4.5 h时间窗内的急性前循环大血管闭塞患者单纯取栓治疗与桥接治疗进行比较的随机临床试验，由41个中心参与，共纳入656例患者，按1:1随机分配进入单纯取栓组或桥接治疗组，其中327例进入单纯取栓组，329例进入桥接治疗组，颈内动脉颅内段闭塞两组各占35%，大脑中动脉M1段闭塞：单纯取栓组为50.3%，桥接治疗组为54.6%，M2段闭塞：单纯取栓组13.1%，桥接治疗组10.1%。主要终点为90 d改良rankin量表（modified rankin scale，mRS），非劣效性界值设定为0.8；研究同时观察了两组的死亡率、症状性颅内出血发生率和再灌注率。结果显示：90 d时两组mRS的中位分值均为3分，单纯取栓组的主要终点不劣于桥接治疗组（校正后 OR=1.07，95%CI：0.81～1.40，非劣效性 P=0.04），mRS 0～2分的比例分别为 36.4%和 36.8%（校正后OR=0.97，95%CI：0.68～1.37）；单纯取栓组取栓前成功再灌注率为2.4%，桥接治疗组为7.0%，取栓后成功再灌注率则分别为79.4%对84.5%，单纯取栓组症状性颅内出血发生率为4.3%，桥接治疗组为6.1%，90 d死亡率则分别为17.7%对18.8%。

2.2 前循环急性大血管闭塞患者直接血管内取栓对联合静脉溶栓和血管内取栓的比较试验（direct endovascular thrombectomy vs combined IVT and endovascular thrombectomy for patients with acute large vessel occlusion in the anterior circulation trial，DEVT）研究[30]DEVT 研究则是由第三军医大学新桥医院杨清武教授团队最近发表在JAMA杂志上的一个多中心、随机、非劣效性研究，由中国33个卒中中心共同参与，原计划入组970例患者，但在入组到234例患者时即显示有效，故研究提前终止。研究共纳入发病4.5 h内前循环颅内大血管近端闭塞的卒中患者234例，116例进入单纯取栓组，118例进入桥接治疗组，其中闭塞位于颅内颈动脉段分别为15.5%和14.4%，大脑中动脉M1段分别为 81.9%和83.9%，M2段2.6%和1.7%。主要终点为90 d mRS 0～2分的比例，设定的非劣效性差值为0.1；安全性指标为48 h内症状性颅内出血的发生率和90 d死亡率。结果显示：90 d mRS 0～2分比例单纯取栓组为54.3%，桥接治疗组为 46.6%（校正后 OR=1.48，95%CI：0.81～2.74，非劣效性P=0.009）；取栓后的成功再灌注率分别为88.5%和87.2%；症状性颅内出血发生率分别为6.1%和6.8%，90 d死亡率为17.2%对17.8%。

2.3 急性大血管闭塞性卒中直接取栓（direct mechanical thrombectomy in acute LVO stroke，SKIP）研究[31]SKIP研究是由日本医科大学Kazumi kimura教授牵头的一个多中心、开放标签、随机、非劣效性研究，于23个中心选取发病4.5 h内急性大血管闭塞患者，随机进入单纯取栓组或桥接治疗组，共纳入204例患者，其中单纯取栓组101例，桥接治疗组103例。其中颈内动脉闭塞分别占41%和35%，大脑中动脉M1段近端：分别为19%和17%，远端：41%和48%。与其他研究不同的是，进入桥接治疗组的患者静脉溶栓的tPA剂量为0.6/kg而非标准的0.9/kg，主要终点为90 d mRS 0～2分患者的比例，设定的非劣效性界值为0.74。同时观察了90 d死亡率、36 h颅内出血和症状性颅内出血的发生率及取栓后成功再灌注率。结果显示：两组90 d功能独立的比例分别为单纯取栓组59.4%，桥接治疗组57.3%（OR=1.09，95%CI：0.63～1.89,非劣效性P=0.18）；90 d两组死亡率分别为7.9%和8.7%（P＞0.99）；单纯取栓组36 h内颅内出血发生率33.7%，桥接治疗组50.5%（P=0.02），症状性颅内出血发生率分别为5.9%和7.7%（P=0.78），取栓后成功再灌注率分别为90.1%和93.2%（P=0.46）。

2.4 大血管闭塞所致急性缺血性卒中患者直接血管内取栓对静脉内溶栓加血管内取栓治疗：一项随机对照试验（direct endovascular thrombectomy versus intravenous thrombolysis followed by endovascular thrombectomy in acute ischemic stroke patients due to a large vessel occlusion：a randomized controlled trial，MR CLEAN-NO Ⅳ）研究[32]由荷兰阿姆斯特丹大学Yvo ROOS教授于今年3月18日在国际卒中大会上在线报道的MR CLEAN-NOⅣ研究是一项前瞻性、随机、开放标签、盲法终点评价的优效性研究，同时，该研究也进行了非劣效性和安全性比较。法国、比利时和荷兰的多家中心参与了该研究。研究共纳入患者539例，按1:1分组，其中单纯取栓组273例，桥接治疗组266例，其中颅内段颈动脉闭塞分别占25%和18%，大脑中动脉M1段：57.4%和65.4%，M2段：16.5%对15%。主要终点为90 d mRS作为有序变量，单纯取栓组优于或不劣于桥接治疗组，非劣效性界值设定为0.8。结果显示：90 d mRS作为有序变量两组比较差异无统计学意义（OR=0.88，95%CI：0.65～1.19），mRS作为二分类变量，单纯取栓组发病90 d mRS 0～1分患者的比例为16.1%，桥接治疗组为15.4%（OR=1.01，95%CI：0.63～1.63），0～2 分患者的比例分别为 49.1%和51.1%（OR=0.95，95%CI：0.65～1.40），两组的死亡率分别为20.5%和15.8%，症状性颅内出血的发生率分别为5.9%和5.3%。

综上4项研究，虽然两项中国研究DIRECT-MT和DEVT均证实了对于发病4.5 h内前循环大血管闭塞造成的急性缺血性脑卒中单纯取栓治疗并不比桥接治疗差，均达到了预设的非劣性检验水平；但日本的SKIP研究并未达到非劣效性；欧洲的MR CLEAN-NOⅣ试验既未证明单纯取栓优于桥接治疗，也未证明单纯取栓不劣于桥接治疗；荟萃4项研究显示：单纯取栓组与桥接治疗组发病90 d mRS 0～2分的比例差异无统计学意义（OR=1.04，95%CI：0.83～1.29）。造成上述研究间结果不同的可能原因包括：过于宽泛的优效性及劣效性界值，桥接治疗组静脉溶栓tPA剂量的不同，患者到达医院后到静脉溶栓时间的不同（中国的两项研究时间较长，分别为59 min和61 min），入组患者病因组成及病变部位不同（SKIP和DEVT研究几乎不包含M2段患者），此外，不同人种体质可能也存在一定的差异，而中外医疗机构对于该类患者的操作流程也可能有所不同。

3 小结

静脉溶栓和动脉取栓是急性缺血性脑卒中两种有效开通血管的治疗方法，有时可以联合使用。目前指南对于起病4.5 h内前循环大血管闭塞所致的急性缺血性脑卒中如无静脉溶栓禁忌推荐桥接治疗，有静脉溶栓禁忌时应考虑尽快直接取栓治疗。虽然4项研究结果迥异，仍未能证明单纯取栓疗效不劣于桥接治疗，但DIRECT-MT及DEVT研究是中国专家团队针对中国患者进行的多中心随机临床研究，其设定的非劣效性界值较宽，但均提示单纯取栓治疗不比桥接治疗差。这两项研究为临床一线医生提供了更丰富更个体化的治疗选择。相信随着中国更多高质量研究的出现，不久的将来，有关中国大血管闭塞所致急性缺血性脑卒中患者血管内治疗指南推荐也许会改写。

（本文由浙江省医学会推荐）