中性粒细胞与淋巴细胞比值及鳞状细胞癌抗原预测宫颈鳞状细胞癌患者预后价值分析

鲁鹏，候丽盈，刘艳，孙树，李佩玲

宫颈癌在女性癌症相关死亡中排名第四[1]，其中鳞状细胞癌约占75%～80%[2]。到目前为止，国际妇产科联盟（FIGO）肿瘤分期、淋巴结状况、肿瘤大小、组织学分级和浸润深度等都是公认的宫颈鳞状细胞癌患者预后的影响因素[3]，但缺乏敏感且有效的术前评估指标。外周血中性粒细胞与淋巴细胞比值（neutrophil-to-lymphocyte ratio，NLR）和鳞状细胞癌抗原（squamous cell carcinoma antigen，SCC-Ag）的表达水平与宫颈鳞状细胞癌的预后密切相关，可在手术治疗前为患者提供更为全面准确的预后判断，从而制定个体化精准治疗方案，最终改善患者预后。本文就NLR 和SCC-Ag 对宫颈鳞状细胞癌预后的预测价值进行综述。

1 NLR 与宫颈鳞状细胞癌的关系

现阶段研究使得人们对癌症治疗原则及预后因素的认识逐渐突破癌症本身特征的局限，开始重视全身免疫细胞相关指标对癌症进展的影响，其中NLR 的意义尤为突出。已报道NLR 与肝癌[4]、结肠癌[5]和卵巢癌[6]等多种癌症患者的预后不良相关，是影响总生存期（overall survival，OS）、无进展生存期（progressionfree survival，PFS）和肿瘤转移的不利因素。中性粒细胞和淋巴细胞在恶性肿瘤进展中的表达趋势不同，使得NLR 可作为潜在的预后分析指标。

1.1 中性粒细胞与肿瘤的关系人体血液白细胞的1/2～2/3 是中性粒细胞，是最丰富的粒细胞类型，中性粒细胞在炎症初始阶段作为首要参与者，其吞噬杀菌功能在非特异性细胞免疫中尤为重要。研究发现中性粒细胞在恶性肿瘤中作用显著，肿瘤细胞的全身炎症反应利于中性粒细胞浸润，并通过分泌细胞因子如白细胞介素2（IL-2）、IL-6、IL-10、肿瘤坏死因子α（TNF-α）和血管内皮生长因子（VEGF）促进肿瘤进展[7]。TNF-α 和IL-10 表达增加导致淋巴细胞计数减少和功能障碍。VEGF 作为一种促血管生成因子，可通过血管生成促进肿瘤进展。此外，中性粒细胞升高可促进VEGF 的产生，促进肿瘤局部的血管新生，推动肿瘤进展[8]。

1.2 淋巴细胞与肿瘤的关系淋巴细胞约占白细胞总数的1/5～2/5，在机体特异性免疫反应（如细胞免疫及体液免疫等）中发挥重要作用。研究发现，体内淋巴细胞与肿瘤细胞存在着交互调控的关系。淋巴细胞可以通过分泌炎性细胞因子如TNF-α 等抑制肿瘤生长，因此淋巴细胞水平越高，提示肿瘤预后相对越好。然而肿瘤细胞分泌的IL-10 等细胞因子、趋化因子或程序化死亡配体1（PD-L1）等分子可诱导淋巴细胞衰竭或功能失调，从而削弱淋巴细胞免疫监视和防御功能[9-11]，造成免疫抑制状态的肿瘤微环境，提示肿瘤预后不良。

1.3 NLR 预测宫颈癌预后外周血中性粒细胞或淋巴细胞计数可作为肿瘤预后的预测因子，但其水平易受多方面因素影响，波动性大，而NLR 反映了两者之间的动态平衡，结果更稳定，可展现机体的炎症反应和免疫功能，在机体免疫炎症反应的动态评估上优于中性粒细胞或淋巴细胞单一指标。目前研究发现，NLR 在妇科疾病尤其在妇科三大癌症中具有一定的临床价值，高NLR 往往提示肿瘤患者预后不良。黄培坚等[12]研究认为治疗前外周血NLR 升高是宫颈鳞状细胞癌一个独立预后因素，NLR 低组（NLR≤1.60）与高组（NLR＞1.60）相比较，生存期的差异有统计学意义（P=0.015），且联合C 反应蛋白/白蛋白可以更好地用于宫颈鳞状细胞癌的预后评估分析。Lee 等[13]对1 061 例FIGOⅠ～Ⅳ期宫颈癌患者进行回顾性研究发现，外周血NLR 升高与不良预后之间存在相关性，NLR 每增加0.1，疾病进展风险和死亡风险分别增加13%和19%。Wu 等[14]基于13 项研究共3 729 例宫颈癌患者的数据进行荟萃分析，发现治疗前外周血NLR 水平高预示患者的OS 较短，可作为评价宫颈癌患者预后的新指标。其他研究也证实治疗前高NLR 水平与OS 较差和PFS 较短有关[15]，另有Ida 等[16]将79 例接受同步放化疗（CCRT）的复发宫颈癌患者和行根治性子宫切除术后复发的宫颈癌患者作为研究对象进行回顾性分析，发现再治疗前外周血NLR 与血小板与淋巴细胞比值（PLR）较高的患者的12 个月、24 个月和OS 明显短于NLR与PLR 较低的患者，且3.92 和2.90 分别是预测OS为12 个月及24 个月的最佳截断值。以上研究均能说明治疗前外周血NLR 水平升高与宫颈癌的不良预后显著相关。

1.3.1 治疗前NLR 水平预测接受手术治疗的早期宫颈鳞状细胞癌患者的预后Wang 等[17]研究发现，治疗前外周血NLR＞2.99 有助于预测宫颈鳞状细胞癌患者远处转移和淋巴结转移的存在，且在FIGOⅣ期宫颈鳞状细胞癌患者中淋巴细胞计数显著下降，中性粒细胞计数显著增加，NLR 预测远处转移的能力增强；进一步对30 例FIGOⅠB 期和99 例FIGOⅡA 期早期宫颈鳞状细胞癌患者进行生存分析，发现NLR 不能作为早期宫颈鳞状细胞癌（FIGOⅠB～ⅡA）患者OS 的充分预测因素，即其对FIGOⅡB 之前患者的预后无预测能力。另有一些研究未将研究对象局限于宫颈鳞状细胞癌患者，Zhang 等[18]对460例接受根治性子宫切除术及盆腔淋巴结清扫术的宫颈癌患者进行回顾性研究发现，外周血NLR 水平与基质浸润、肿瘤大小和淋巴结转移等不良临床特征有关，但其仅是PFS 的独立预后标志物，对患者的OS 无影响。Nuchpramool 等[19]研究亦得出相似结论，指出术前外周血NLR 水平与OS 无相关性，不能作为预测早期宫颈鳞状细胞癌患者OS 的标志物。以上研究均反映术前NLR 水平对接受手术治疗的早期宫颈鳞状细胞癌患者预后的预测价值低。

1.3.2 治疗前NLR 水平预测接受同步放化疗（CCRT）或放射治疗（RT）的局部晚期或晚期宫颈鳞状细胞癌患者的预后Mizunuma 等[20]以2.5 为治疗前外周血NLR 的截断值，对接受RT 或CCRT 治疗的各期别宫颈鳞状细胞癌患者进行研究分析，结果发现低NLR 患者的PFS 和OS 明显长于高NLR 患者，治疗效果更佳，即治疗前外周血NLR＜2.5 可预测各期别宫颈鳞状细胞癌患者对RT 或CCRT 的反应良好。魏晓强等[21]分析接受CCRT 的103 例老年中晚期（FIGOⅡB～ⅢB 期）宫颈鳞状细胞癌患者的临床资料，发现治疗前NLR 越高CCRT 效果越差，预后不良，且NLR≥3.48 是影响老年中晚期宫颈鳞状细胞癌患者OS 的独立危险因素。Onal 等[22]对最终接受CCRT 或RT 的218 例宫颈鳞状细胞癌及17 例其他病理类型的宫颈癌患者进行研究，分析显示NLR 是OS 和PFS 的独立预测因子，治疗前外周血NLR 截断值为3.11 可用于预测疾病复发。另有其他研究支持治疗前外周血NLR 水平与接受CCRT 的晚期宫颈癌患者PFS 和OS 有显著相关性，即治疗前高水平的外周血NLR 导致宫颈鳞状细胞癌患者预后更差[23]。Ethier 等[24]研究认为，与早期宫颈癌相比，NLR 在局部晚期或晚期宫颈癌中的预后价值更大。Haraga 等[25]对104 例治疗方案为CCRT 或RT 的宫颈鳞状细胞癌及其他病理类型的宫颈癌患者进行回顾性研究发现，治疗前外周血NLR 水平低预示更良好的预后，且治疗前NLR 为2.78 是CCRT 组预测复发及OS 的最佳截断值，2.85 可作为RT 组预测复发及OS 的最佳截断值。由于各研究受限于研究人群的民族差异、环境因素、队列规模小及潜在的选择偏差等因素，使得预测宫颈鳞状细胞癌患者预后的NLR 最佳截断值有分歧，即便如此，我们仍能得出治疗前NLR 水平与接受CCRT 或RT 的宫颈鳞状细胞癌患者的预后具有相关性的结论，且当其≥2.5 时应该警惕患者的不良预后，尽早做出应对方案。

2 SCC-Ag 与宫颈鳞状细胞癌的关系

2.1 SCC-AgSCC-Ag 是肿瘤相关抗原TA-4 的一个亚型，分子质量约为45 ku，最早于1977 年由Kato 等[26]提出。SCC-Ag 可以在正常的鳞状上皮细胞中表达，亦可以作为丝氨酸/半胱氨酸蛋白酶抑制剂，参与细胞外基质降解和肿瘤侵袭转移[27]，临床上可用于宫颈癌、肺癌、食管癌和头颈部肿瘤的诊断和监测治疗反应，尤其在宫颈鳞状细胞癌的临床应用中，其与肿瘤分期、肿瘤大小、治疗后残余肿瘤数量及复发[13]有关。加之与B 型超声、计算机断层扫描（CT）、磁共振成像（MRI）等影像学检查相比具有特异性高等优势，SCC-Ag 逐渐成为监测宫颈鳞状细胞癌疾病进展最常用的生物标志物[28]。

2.2 SCC-Ag 水平预测宫颈鳞状细胞癌的预后

2.2.1 治疗前SCC-Ag 水平临床上女性血清SCC-Ag 正常范围上限是1.5 ng/mL[29]，然而，多项研究表明该值并不是预测宫颈鳞状细胞癌患者预后的最佳截断值。Guo 等[29]将接受根治术的早期（FIGOⅠB～ⅡA 期）宫颈鳞状细胞癌患者作为研究对象，发现术前外周血SCC-Ag＞2.75 ng/mL 的患者的PFS和OS 明显低于SCC-Ag≤2.75 ng/mL 的患者，且术前外周血SCC-Ag＞2.75 ng/mL 与患者骨盆外复发密切相关，与1.5 ng/mL 相比，2.75 ng/mL 作为截断值预测手术治疗的宫颈鳞状细胞癌患者预后的价值更高。Li 等[30]研究发现，术前血清SCC-Ag＞2.65 ng/mL是行根治性子宫切除术的早期宫颈鳞状细胞癌患者的独立预后危险因素，可作为宫颈鳞状细胞癌患者OS和复发的强预测因子。综上，术前血清SCC-Ag 水平是评估经手术治疗的宫颈鳞状细胞癌患者预后的一个有价值的生物标志物，与临床使用的1.5 ng/mL 相比，术前血清SCC-Ag 在2.65～2.75 ng/mL 水平以上，与宫颈鳞状细胞癌患者的复发与生存不佳密切相关，可增加术后随访频率，且当疑似复发症状出现时可积极应用CT、MRI、PET-CT、阴道活检、病理检查等，有助于筛选可能受益于辅助化疗的患者。

2.2.2 SCC-Ag 水平预测接受CCRT 或RT 的宫颈鳞状细胞癌患者的预后Choi 等[31]对304 例实施CCRT 后联合腔内RT 的宫颈鳞状细胞癌患者的研究发现，治疗前外周血SCC-Ag 截断值≥4 ng/mL 时患者OS 较差，局部、区域和远处转移率较高，可能是经CCRT 联合腔内RT 的宫颈鳞状细胞癌患者肿瘤复发的有效预测因子。随着研究深入，不断有研究证实动态监测血清SCC-Ag 水平可成为临床评估宫颈鳞状细胞癌预后的重要手段，即治疗后SCC-Ag是否恢复正常与宫颈鳞状细胞癌复发率有关。Markovina 等[27]认为CCRT 期间外周血SCC-Ag 水平持续升高是肿瘤复发和死亡的独立危险因素，并于2018 年首次阐明血清SCC-Ag 若在放化疗后第4 周未能降至正常水平，可能增加患者复发和死亡风险，对于放化疗后4 周内血清SCC-Ag 未恢复正常的复发患者，治疗前SCC-Ag≥2.2 ng/mL 是预测此类患者复发的最佳截断值。Oh 等[32]的研究也得出了相似结论，在治疗后的监测中，血清SCC-Ag＞2.0 ng/mL有助于增加预测宫颈鳞状细胞癌复发的概率。Choi等[31]则发现RT 后4～12 周血清SCC-Ag 水平维持在1.5ng/mL 以上，疾病复发的风险会更高。大量研究均证实血清SCC-Ag 水平可预测宫颈鳞状细胞癌患者的复发与生存情况，但由于许多研究结果是多队列研究的汇总数据，无法控制混杂效应，而且可能有其他临床因素（如血清SCC-Ag 测定时间和技术）导致异质性，不同研究对于治疗前后SCC-Ag 预测宫颈鳞状细胞癌患者预后的最佳截断值存在差异，还需要长期随访评估和大规模的前瞻性研究来进一步分析。

2.3 治疗前SCC-Ag 水平预测早期宫颈鳞状细胞癌淋巴转移淋巴转移是影响早期宫颈鳞状细胞癌患者结局的主要因素[33]，FIGO 分期、肿瘤大小、间质浸润深度、脉管浸润等临床病理因素均可影响淋巴转移[34-35]。然而，在初始治疗前，这些因素都不能准确预测淋巴转移，亟需某种血液标记物在预测早期宫颈鳞状细胞癌盆腔淋巴转移（PLM）中发挥作用。Xu等[36]研究发现，治疗前血清SCC-Ag＞3.26 ng/mL 是早期宫颈鳞状细胞癌发生PLM 的重要预测因子，并且其与血小板增多症联合评判可以提高SCC-Ag 预测PLM 的敏感度。李秀芳等[37]对365 例FIGOⅠA～ⅡB 期宫颈鳞状细胞癌患者进行研究发现，肿瘤直径≥4 cm 的患者术前SCC-Ag＞3 ng/mL 是淋巴转移的高危因素。Xu 等[38]和Yang 等[39]研究发现，治疗前外周血SCC-Ag 水平的升高与宫颈鳞状细胞癌淋巴转移、深部间质浸润和原发肿瘤直径＞4 cm 等术后辅助放疗的适应证相关，其中SCC-Ag≥2.35 ng/mL可以作为预测宫颈鳞状细胞癌淋巴转移的截断值。由于根治性子宫切除术（结合辅助RT 或有必要时使用CCRT）和明确的CCRT 对于早期宫颈鳞状细胞癌（FIGOⅠB1～ⅡA 期）患者是同样有效的治疗方式。手术应该只提供给那些接受辅助CCRT 或RT 可能性低的患者，以上研究结论可一定程度减少双重治疗患者的比例。值得注意的是，治疗前血清SCC-Ag水平应与肿瘤大小、宫旁是否浸润、淋巴结是否肿大和患者一般情况等特征综合分析，为患者的良好预后选择最佳治疗方案。

3 结语与展望

综上所述，NLR 反映免疫系统促炎状态与抑炎状态的平衡，同时也反映促肿瘤和抗肿瘤状态的平衡[40]，治疗前外周血NLR 较低可预测各期别宫颈鳞状细胞癌患者对RT 或CCRT 的良好反应，但对单纯接受手术治疗的早期宫颈鳞状细胞癌患者预后的预测意义不大。血清SCC-Ag 是与鳞状细胞癌相关的肿瘤相关抗原的一部分，其具有较高的特异性，对各期别宫颈鳞状细胞癌患者的预后均有较大的预测意义，可为患者选择最佳治疗方案提供依据。同时SCC-Ag 动态变化与实施RT 或CCRT 的宫颈鳞状细胞癌复发密切相关，监测SCC-Ag 水平可提高临床医生对疾病复发的警惕性，增加随访频率，较早做出应对方案，改变患者预后。现阶段国内外的研究多为NLR 或血清SCC-Ag 单一指标对宫颈鳞状细胞癌预后的影响，外周血NLR 和SCC-Ag 联合可反映宫颈鳞状细胞癌患者的疾病进展及全身状态，对于预测宫颈鳞状细胞癌患者预后、优化临床诊疗方案可能有潜在的价值，相关研究还需进一步汇总数据、扩大样本量、增加影响因素，以改善患者预后。