剖宫产后子宫瘢痕憩室形成因素的研究进展

韩乔，周星辰，汪希鹏

剖宫产后子宫瘢痕憩室（cesarean scar diverticula，CSD）是指子宫前壁峡部位于先前剖宫产瘢痕处的囊状解剖缺陷[1-2]，是国外学者Morris 在1995 年首先通过观察具有剖宫产（cesarean section，CS）史且同时存在月经后异常子宫出血（abnormal uterine bleeding，AUB）症状妇女的子宫切除标本发现的[3]，而经阴道超声评估时残余子宫肌层厚度（thickness of residual myometrium，TRM）≤2.2 mm，则定义为重度CSD[4]。

在世界范围内，CSD 的发病率为24%～84%[5]，可导致异常子宫出血，慢性盆腔痛，痛经和继发不孕[6]等妇科并发症，而随着二孩政策的放开，越来越多的前次剖宫产的育龄期妇女将会面临再次妊娠，过薄的残余肌层可能导致CSD 患者再次妊娠时发生子宫破裂、胎盘植入、凶险性前置胎盘等[7]的风险显著增加，严重威胁母胎生命安全。目前CSD 形成原因尚未完全阐明，可能是由于分娩年龄、子宫位置、分娩时机和缝合方式[4]、感染等多种因素综合作用的结果。因此，明确导致CSD 的高危因素有助于降低CSD 的发病率，减少CSD 相关并发症的发生，改善育龄期女性生活质量及再次妊娠的安全性[8]。故对CSD 形成因素进行综述。

1 剖宫产次数及年龄

Antila-Långsjö 等[9]研究发现经历过一次剖宫产的女性发生CSD 的风险为35%，而两次和三次剖宫产史的患者发生CSD 的风险上升到76%和88%。同样，Osser 等[10]研究显示，一次剖宫产后CSD 发生率为61%（66/108），两次剖宫产后CSD 发生率升至81%（35/43），而三次剖宫产后则100%（11/11），存在不同程度的CSD。可见剖宫产次数的增加会明显增加CSD 的发生率。而已有研究证实，前次剖宫产瘢痕会对再次剖宫产时子宫切口的愈合产生负面影响，在原有瘢痕组织基础上再次进行创伤愈合会减少组织愈合时的血液灌注，导致切口愈合不良，憩室形成[10-11]，这可能是剖宫产次数增加CSD 发生率的原因。一项包括567 例有剖宫产史妇女的CSD 危险因素多元逻辑回归分析研究发现，发生CSD 的妇女有189 例，其中剖宫产年龄＜30 岁者CSD 发生率为8.99%（51/567），剖宫产年龄≥30 岁者CSD 发生率为24.33%（138/567），随着年龄增长CSD 发生率增高，差异具有统计学意义（χ2=24.272，P＜0.05）[5]。另有一项对69 例术后诊断为CSD 的患者进行回顾性研究发现，其中两次剖宫产者24 例，间隔≥5 年者占58.33%（14/24），与两次剖宫产间隔不足5 年者（41.67%，10/24）相比发生CSD 的概率明显上升[11]，可以认为CSD 的发生与剖宫产次数及剖宫产时的年龄密切相关。

2 子宫位置及剖宫产切口位置

有研究发现，子宫后位的女性CSD 的发生率较前位子宫者明显升高[10，12]。Chen 等[13]研究调查了241例有剖宫产史的女性，发现中后位子宫的女性CSD发生率为58.5%（141/241）。另一项关于124 例CSD患者的队列研究发现，中后位子宫CSD 发生率为60.5%（75/124）[14]。原因可能是剖宫产后后位子宫下段的高度机械张力会减少血液灌注，降低组织愈合时需要的血供，进而导致伤口愈合不良。也有研究发现剖宫产时子宫切口位置与切口愈合情况密切相关，114 例受试者中，高位切口组（高于膀胱腹膜反折）CSD 发生率7%（4/55），低位切口组（低于膀胱腹膜反折）CSD 发生率41%（24/59），差异有统计学意义（OR=8.7，95%CI：2.8～27.4，P＜0.001），且发生憩室时憩室体积更大，残余的肌层厚度更薄（TRM≤2.5mm）[15]，推测可能原因是选择在包含黏液腺的宫颈部分行剖宫产，愈合过程中产生的黏液会扩张缝合的子宫肌层边缘，导致切口愈合不良。

3 分娩时机

Vikhareva Osser 等[12]回顾性研究了108 例孕妇中转剖宫产后伤口愈合情况，22 例（20%）妇女患有严重的剖宫产瘢痕缺陷（TRM≤2.2 mm），其中剖宫产时宫颈扩张≥5 cm 者17 例，阴道试产时间≥5 h者19 例。另一项对176 例有剖宫产史的妇女进行回顾性分析发现，69 例CSD 妇女中接受选择性剖宫产者44 例，提示选择性剖宫产妇女CSD 发生率更高，而阴道试产后转剖宫产的病例中，宫颈扩张≥3 cm后接受紧急剖宫产的女性更容易发生CSD[11]。研究者推测可能的原因是选择性剖宫产的妇女大多子宫下段形成不良，且子宫颈未扩张，子宫恶露排出不畅，导致产后宫腔压力增大，切口张力也随之增大，影响子宫切口愈合。但随着产程进展，宫口扩张＞3 cm后，剖宫产手术操作难度增加，更容易引起大出血和感染，而感染和贫血均会增加CSD 的发生[11]。挪威的一项对2 751 例剖宫产并发症的前瞻性队列研究表明，在宫颈扩张9～10 cm 进行手术，产后出血（失血量≥1 000 mL 和（或）需要输血）、伤口感染、膀胱炎、子宫内膜炎、血肿和再次手术等发生率明显增加（P＜0.05）[16]，推测宫颈扩张影响伤口愈合的另一种可能性是宫颈扩张过程中子宫结缔组织的重塑可导致细胞外基质的重组，进而可能影响子宫肌壁的生物学特性[17]，对愈合产生负面影响。

4 围手术期管理

芬兰的一项研究对282 例有剖宫产史的女性测量了TRM，其中73 例妇女TRM＜3.0 mm，回顾病史发现这些妇女中有59 例在剖宫产围手术期被诊断为产时或术后感染，包括绒毛膜羊膜炎，产后伤口感染和子宫内膜炎，由此推测围手术期感染可能是CSD 的形成因素[9]。

近期一项队列研究显示，514 例接受剖宫产女性中有223 例（43.4%）产后6 周超声发现了CSD。进一步进行多因素研究分析发现，剖宫产后无发热组CSD 患病率最低（33.9%，95%CI：28.4%～39.5%），剖宫产术后高热（≥38 ℃）组CSD 发病率为44.1%，而术后体温37.5～38.0 ℃组CSD 的发生率为58.3%，可见术后发热提示发生CSD 的可能[18]。预防性抗生素的使用与CSD 形成之间亦有不可忽视的关联，与单剂量抗生素给药的患者（CSD 发生率49.0%，95%CI：43.8%～54.3%）相比，多剂量抗生素给药的患者（CSD发生率31.1%，95%CI：23.8%～38.3%）CSD 的发生率明显降低。此外发现，单剂量头孢呋辛酯亚组（n=190）的CSD 患病率（38.9%，95%CI：34.7%～48.6%）明显低于单剂量头孢拉定亚组（n=162）的CSD 患病率（56.8%，95%CI：51.3%～66.7%）。这些结果表明充分的预防感染可能是CSD 的保护因素[18]。可能原因是解脲支原体、大肠杆菌和链球菌是剖宫产术后最常见的传染源，而头孢呋辛比第一代头孢菌素覆盖更多的革兰阴性细菌（例如大肠杆菌等肠杆菌科）[18-19]。同时有研究证实在术前30 min 给予抗生素预防可降低产后子宫内膜炎的患病率[20]和总体感染率[19]，可能也是CSD 的保护因素。

5 缝合方式

一些学者推测，CSD 形成可能与剖宫产时的缝合方式有关。一项研究则指出，324 例剖宫产女性中，剖宫产术后12 个月子宫双层缝合组CSD 发生率为72.6%（127/175），单层缝合组CSD 发病率为83.2%（124/149），双层缝合组CSD 发病率更低，差异有统计学意义（P＜0.05）[21]。Vikhareva Osser 等[12]研究了108 例女性剖宫产术后CSD 的发病率，其中17例采用了双层缝合，91 例采用了单层缝合，双层缝合中CSD 发病率为70.6%（12/17），单层缝合中CSD发病率为71.4%（65/91），但差异无统计学意义。连续的、可吸收的双层缝合包含蜕膜组织少，且没有过度地拉紧缝合线导致组织缺氧，可能有利于子宫瘢痕的良好愈合，但双层缝合可能更需要额外的止血缝合线，这亦可能导致更多的组织缺血坏死[11]。最近，Sholapurkar 等[22]得出结论，双层缝合可能有利于子宫肌层边缘更好地对合，而单层缝合可能减少子宫肌层边缘的局部缺血。因此，无论何种缝合方式，在没有局部缺血的情况下实现肌层边缘的良好贴合而不发生组织缺血缺氧是愈合良好的关键。

术后粘连也是CSD 形成的可能原因，如过度严密的缝合使子宫肌层缺血、坏死导致炎症反应，造成剖宫产瘢痕与前腹壁之间形成粘连。而不缝合腹膜使瘢痕裸露，同样也能诱发局部炎症，造成子宫瘢痕与前腹壁形成粘连，粘连将子宫峡部向前腹壁拉伸，导致切口张力增加，影响切口愈合，憩室形成[22]。

6 剖宫产手术时间与出血量

剖宫产手术时间及术中出血量也与CSD 形成相关。一项对567 例剖宫产后女性子宫切口愈合情况的多因素回归分析发现，189 例女性存在CSD，与剖宫产时间＜85 min 相比，剖宫产时间≥85 min 会增加CSD 的发生率（χ2=17.842，P＜0.05），但尚不清楚剖宫产时间与CSD 之间关系的确切机制；术中失血＜150 mL 是CSD 的保护因素（χ2=16.349，P＜0.05），这可以用灌注对伤口愈合的重要性来解释。可以认为缩短剖宫产时间可降低CSD 发生率，但是前提是良好的子宫缝合和确切止血[5]。

7 妊娠合并症或并发症与CSD 发生

一项包含514 例有剖宫产史女性的研究发现，产后低血小板（≤150×109/L）和剖宫产前纤维蛋白原水平高（≥4.5 g/L）是CSD 发生的预测指标[18]。研究中血清纤维蛋白原≥4.5 g/L 的女性患CSD 的风险显著升高（血清纤维蛋白原≥4.5 g/L 者患病率50.5%，血清纤维蛋白原＜4.5 g/L 者患病率38.2%，OR=1.7，95%CI：1.1～2.5，P＜0.05）。较高的纤维蛋白原浓度会导致形成更大、更稳定的血凝块，可能阻塞子宫肌层内的血管，导致切口愈合不良。剖宫产后24 h 内的血小板计数与CSD 发生呈负相关，血小板≤150×109/L者CSD 患病率为49.6%，血小板在（150～210）×109/L者患病率为45.6%，血小板≥210×109/L 者患病率为35.4%，差异有统计学意义（P＜0.05），产后24 h 内血小板≤150×109/L 者CSD 患病率最高，血小板裂解物已证明对伤口愈合有积极影响[23-24]，因此推测血小板减少会导致促进伤口愈合的功能因子表达下降，从而造成切口愈合不良[18]。

研究还发现高血压本身与CSD 的发生无关，但剖宫产后降压药物的使用会导致CSD 发生率升高。与仅使用β 受体阻滞剂（拉贝洛尔）的患者相比，使用钙通道阻滞剂（硝苯地平）的患者CSD 患病率更高（44.0%vs.86.7%），差异有统计学意义（P＜0.05）。推测在剖宫产后使用钙通道阻滞剂作为抗高血压药会影响伤口愈合，导致CSD 发生，原因可能是其抑制子宫收缩，导致恶露排出不畅[18]。

肥胖和糖尿病也与CSD 的发生相关，芬兰的一项对371 例接受剖宫产女性的前瞻性研究表明，CSD 女性产前体质量指数（BMI）明显高于未发生CSD的女性（P＜0.05），BMI 每增加一个单位，CSD 发生风险就会增加6%，尤其是产前BMI≥27.30 kg/m2的妇女，CSD 发生率更高[9,11]。肥胖与瘦素抵抗有关，而瘦素能促进伤口愈合，因此肥胖也是影响剖宫产子宫切口愈合的重要原因[24]。另有研究亦发现，169 例孕期患有妊娠期糖尿病（GDM）女性的CSD 发生率为39.1%，明显高于无GDM 女性（24.1%），差异有统计学意义（P＜0.05），可见GDM 的患者行剖宫产术后更容易发生CSD[9]。糖尿病通过各种机制对伤口愈合产生负面影响[25-26]，因此加强对体质量及血糖、血压的管理也可以降低剖宫产术后CSD 的发生率。

8 其他

Zhou 等[27]发现，子宫瘢痕憩室部位的胶原含量为（71.37±19.82）%，憩室旁部位的胶原含量为（52.75±17.33）%，憩室部位的胶原含量明显升高，差异有统计学意义（P＜0.05），可见胶原的过度表达可能是憩室形成的重要因素。因此，憩室的形成可能与胶原沉积有关，需要进一步的研究来证实这一观点。

9 结语与展望

CSD 作为剖宫产远期并发症之一，一定程度上降低了患病妇女的生活质量，同时也给育龄期妇女生殖健康带来极大危害，日益引起了妇产科学者的关注，综上所述剖宫产次数及年龄增加、剖宫产时间≥85 min、围生期发热或感染、子宫后屈、切口位置过低、抗生素使用不足、缝合方式以及妊娠期并发症等多种因素均可导致CSD 形成。而目前CSD 形成的分子生物学机制尚未阐明，因此对于CSD 形成的高危因素进行综述，有助于对其发病机制的进一步研究提供理论依据及研究方向。