淋巴瘤导致肝衰竭2例并文献复习

袁二燕 吴荷宁 张加艳 孙立锋 苏艳超 王志强

作者单位：300052 天津医科大学总医院重症医学科

病例1 患者女性，51岁，既往体健，主因“间断发热伴乏力1年余，尿色加深、皮肤黄染3 d”于入院。患者入院前1年余无诱因出现发热，体温波动于37.3～39 ℃，伴乏力、牙龈略红肿，考虑“感染性发热 牙龈炎”，予以莫西沙星+头孢曲松抗感染治疗，体温可降至正常，后再次出现无诱因发热，体温多以间断午后低热为主，发热间隔不规律，发热时间成进行性延长，偶有畏寒寒战，伴纳差，入院前1个月体温波动于37.3～39.8 ℃，查血常规：WBC 6.59×109/L，M 14.4%，L 23.2%，N 61.9%，RBC 3.71×1012/L，Hb 100 g/L，PLT 164×109/L。降钙素原 1.53 ng/mL。血尿便培养均阴性。病毒：细小病毒、巨细胞病毒阴性，EB病毒核抗原IgG阳性，DNA低于监测上限，甲、乙、丙、戊肝均阴性。呼吸道病原学、肥达反应、外斐试验、1-3-β-葡聚糖、半乳糖苷霉均阴性。肿瘤全项：铁蛋白：706.88 μg/L，余阴性。甲状腺功能、ACTH、皮质醇正常。免疫：抗核抗体 1∶160 核颗粒型，C-反应蛋白 21.90 mg/dL，补体C4 14.40 mg/dL，补体C3 69.70 mg/dL，免疫球蛋白A 565.00 mg/dL，余均阴性。肝功能：Alb：18 g/L，ALP：268 U/L、γ-GT：137 U/L、LDH：418 U/L，ALT、AST及TBil正常。肾功能及凝血功能正常。胸部CT无阳性发现。腹部CT：肝脏形态、大小正常，肝实质密度减低，肝内外胆管无扩张。胆囊不大，壁不厚，腔内未见异常密度影。脾大。肠系膜根部及腹主动脉旁多发饱满淋巴结影。PET-CT提示脾及扫描范围内骨髓代谢弥漫增高，首先考虑为血液系统疾病。完善骨髓穿刺：粒巨系增生，红系增生。骨髓活检病理：骨髓增生较低下，粒红比例大致正常，以偏成熟细胞为主，巨核细胞数量稍少，形态未见特殊，淋巴细胞数量偏多，多呈小片状分布，考虑CD5(-)CD10(-)的B细胞淋巴瘤累犯骨髓。期间间断甲泼尼龙40 mg抗炎退热，考虑淋巴瘤后给予甲泼尼龙80～120 mg/d，并拟行化疗，但患者入院3 d患者出现尿色加深、皮肤及巩膜黄染，伴乏力、双下肢水肿，血常规：WBC 13.73×109/L，N 79.8%，M 10.3%，L百分比 7.7%，Hb 79 g/L，PLT 56×109/L。凝血功能正常。肝功能：Alb 23 g/L，ALP 366 U/L，γ-GT 98.6 U/L，ALT 34 U/L，AST 128 U/L，TBil进行性升高，由65升至 165 μmol/L，DBil 125.7 μmol/L，考虑患者急性肝损伤，器官功能障碍，化疗受限制，给予异甘草酸镁、熊去氧胆酸等治疗。患者病情进展快，出现肝衰竭，TBil升至232 μmol/L，并出现意识障碍、昏迷、血氨及血乳酸升高、低血糖、凝血功能紊乱等，给予血浆分离胆红素吸附、血液滤过、保肝、气管插管呼吸机辅助呼吸、甲泼尼龙80 mg/d、输血制品等治疗，患者病情无好转，最终死亡，从发现转氨酶及胆红素升高到死亡16 d。

病例2 患者男性，56岁。主因“间断腹痛3个月 ”入院。患者入院前3个月无明显诱因间断出现上腹痛，呈阵发性钝痛，伴黑便，无发热，血常规：WBC：5.3×109/L，RBC：4.65×1012/L，Hb:86 g/L，PLT：397×109/L。胃镜：胃溃疡(取活检，病理结果待回报)，腹部超声示胰头区占位，胆囊增大，胆总管、胰管扩张，以“胰腺占位性病变、胃溃疡”收入院。查体阳性体征：贫血貌，全身皮肤黄染，睑结膜略苍白，巩膜黄染，上腹部压痛。入院后患者出现纳差、恶心、呕吐，呕吐咖啡样液体，量约1 000 mL/d。复查血常规：WBC：5.3×109/L，Hb 77 g/L，PLT 369×109/L。凝血功能：正常。肝功能：ALT 394 U/L，AST 400 U/L，LDH 294 U/L，TBil 195.4 μmol/L，DBil 151.7 μmol/L，γ-GT 1 197 U/L，ALP 435 U/L。血脂肪酶 4 632 U/L，血淀粉酶 376 U/L，GLU 6.0 mmol/L，血氨 114 μmol/L。腹部CT提示: 胰腺、胃十二指肠区恶性肿瘤性病变，淋巴瘤？伴腹膜后转移，肝门区及肠系膜根部多发增大淋巴结；肝内胆管扩张，胆总管下段显示不清；胆囊形态饱满，腔内密度欠均匀。患者肝功能损害进行性加重：1周内ALT 277 U/L，AST 158 U/L，TBil 308.3 μmol/L，γ-GT 1 140 U/L，ALP 569 U/L。此时胃镜病理报告：侵袭性B细胞淋巴瘤，生发中心来源，C-myc基因异常分离，BCL-2、BCL-6基因未见异常分离，考虑为Burkitt淋巴瘤，ⅢB期，IPI评分：高危。予R-CHOP方案化疗(美罗华800 mg D0，环磷酰胺 1 g D1,多柔吡星脂质体 40 mg D1，长春地辛 4 mg D1，甲泼尼龙 80 mg D1～5)，化疗第4天患者血淀粉酶及脂肪酶恢复正常。2周肝功能明显好转：TP 53 g/L，Alb 29 g/L，TBil 53.5 μmol/L，DBil 43.4 μmol/L，γ-GT 640 U/L，ALT 69 U/L，AST：53 U/L，ALP 355 U/L。复查腹部CT： 胰腺、胃十二指肠区恶性肿瘤性病变较前明显缩小，肝内外胆管无扩张。脾未见异常。腹腔及腹膜后未见确切肿大淋巴结。患者第三疗程化疗后肝功能正常，血常规WBC：3.65×109/L，RBC：4.57×1012/L，Hb:106 g/L，PLT：274×109/L。

讨论急性肝衰竭( acute liver failure，ALF)定义为既往无肝病史的患者在26周内出现肝性脑病和凝血功能障碍(INR> 1.5)[1]，排除慢性肝病进展出现肝衰竭的终末期肝病患者。引起ALF的原因较多，如药物性肝损伤、病毒性肝炎、自身免疫性肝炎等，但由恶性肿瘤，尤其是淋巴瘤导致的ALF少见。

血液系统恶性肿瘤经常影响肝脏，但很少出现肝衰竭。 一项多中心研究表明，恶性血液病引起肝衰竭的发病率为0.47%(9/1 910)[1]，经常出现在疾病的晚期，其原因为肿瘤细胞的浸润、肝脏外在压迫、药物的肝毒性、病毒性肝炎的复发，死亡率高达67%～100%，从肝衰竭发病到死亡，平均生存期10.7 d[2]。

原发于肝脏的淋巴瘤罕见，有研究回顾性分析30年12 447例淋巴瘤患者，其中结外发病为1 467例(12%)，结外病例中有6例原发于肝脏(0.05%)[3]。首发于肝脏的淋巴瘤患者最初有消化道症状时体格检查可阴性，肝功能及血常规正常，后期病情进展出现肝、脾、淋巴结肿大，肝功能逐渐异常、血液系统表现异常，最后肝衰竭、死亡。淋巴瘤侵及肝脏的影像学表现常没有明显肝脏占位性病变，肝脏大小及形态常正常，或肝肿大。肝穿刺活检可证实恶性淋巴细胞浸润。对不明原因的肝衰竭，要考虑淋巴瘤的可能，必要时行肝活检协助诊治。对于凝血功能异常限制经皮肝穿刺者，可选择经颈静脉肝穿刺活检术，但因设备、技术、条件限制，部分医院无法实行。

对于淋巴瘤浸润肝脏出现急性肝衰竭的患者，是否进行化疗仍有争议，化疗药物的损害可能加速肝衰竭的进程，不化疗最终也可能因肝衰竭而死亡。对于病例1患者进行临床分析，不支持病毒性肝炎、自身免疫性肝病、酒精性肝病、药物性肝损伤等，我们推测其肝损伤为恶性淋巴细胞浸润所致，因器官功能障碍未进行化疗，最终患者因肝衰竭死亡。有研究对5例急性肝衰竭患者，通过肝活检被证实为淋巴瘤浸润肝脏，即使早期诊断、早期化疗，亦很快死亡(死亡率100%)[2]。亦有人提出化疗可使部分肝衰竭的淋巴瘤患者缓解，总结11例弥漫大B细胞淋巴瘤伴急性肝衰竭患者，2例未给予激素及化疗，均死亡；9例应用强的松或化疗，6例死亡，3例存活，虽然死亡率很高，但仍有存活者[4]。

淋巴瘤标准化疗方案：R-CHOP(利妥昔单抗、环磷酰胺、多柔比星、长春新碱、甲泼尼龙)。多柔比星、长春新碱，因化疗药物的肝损伤作用，视为肝衰竭患者的禁忌。环磷酰胺、利妥昔单抗、糖皮质激素：肝功能不全时在体内转化为有活性的代谢产物减少，同时半衰期延长，但药物的毒性没有增加，肝功能异常者可以应用。文献报道弥漫大B细胞淋巴瘤伴肝衰竭者，初期给予甲强龙100 mg/d，待患者意识转清，化验指标好转，住院2周给予环磷酰胺500 mg+利妥昔单抗500 mg，后期给予3周期R-CP(利妥昔单抗、环磷酰胺、甲泼尼龙)，患者病情好转，行5周期R-CHOP方案化疗，10个月后患者肝功能正常，腹部CT肝脏病变缓解[5]。对恶性淋巴细胞浸润导致肝衰竭患者的治疗需个体化、循序渐进应用化疗药物。

对于病例2患者，其肝损伤考虑为淋巴瘤引起的肝外压迫所致，化疗后肿瘤缩小、压迫解除，肝功能很快好转，因此认为，淋巴瘤引起梗阻性肝损伤患者的化疗效果优于肝恶性淋巴细胞浸润所致者。

多项研究提出，淋巴瘤是肝移植的禁忌证[6-7]，也有文献报道对不明原因的肝衰竭患者在入院第7天(ICU第3天)进行了肝移植，术后肝脏病理回报大B细胞淋巴瘤，行R-CHOP方案化疗，1年后，患者完全缓解[8],对该类患者是否进行肝移植仍需进一步研究。