肝硬化食管胃静脉曲张出血的内镜治疗进展

陈冲 刘平 慕永平

肝硬化是各种慢性肝病发展的晚期阶段，据估计中国肝硬化患者总人数达700万(或占总人口的0.5%)[1]。全球每年因肝硬化并发症死亡人数超过100万(1.9%)，中国占全球的11%[2]。肝静脉压力梯度(hepatic venous pressure gradient, HVPG)是预测静脉曲张的最常用指标，当HVPG>12 mmHg 可发生EVB，当HVPG>20 mmHg 时提示预后不良[3]，易发生早期再出血(入院第一周复发出血)或不可控制的大出血，而且1年内病死率较高。未经治疗的患者约60%会发生迟发性再出血，多在上次出血后1～2年内发生[4]。内镜治疗在EVB的预防及治疗中具有重要地位，本文就近年来食管胃底静脉曲张内镜下治疗现状作一概述。

一、内镜下硬化剂注射治疗

内镜下硬化剂注射治疗(endoscopic injection sclerotherapy,EIS)是通过内镜下聚桂醇(聚氧乙烯月桂醇醚，以下简称硬化剂)注射治疗急性静脉曲张破裂出血及预防再出血的方法。其机制是将硬化剂注入曲张静脉内和或者静脉旁，可使注射局部黏膜和曲张的静脉发生无菌性化学性炎症，导致血栓形成、机化和纤维瘢痕形成，阻塞血流，反复治疗可使静脉曲张逐渐减轻或血管闭塞消失，从而达到治疗食管胃静脉曲张破裂出血的目的[5]。

日本肝硬化临床指南[6]建议将EIS作为食管静脉曲张出血一级预防的首选方案，认为EIS比食管静脉套扎术(endoscopic esophageal varix ligation, EVL)后的出血率更低，且根除后静脉曲张的复发率也更低。但也有研究[7]认为EIS与EVL在早期再出血率、远期再出血率、静脉曲张清除率、死亡率及生存率方面均无统计学差异，但EIS组与EVL组相比术后发热的几率较高。

另有学者[8]认为腹水量及伴有门静脉血栓均为导致EIS术后早期再出血的独立危险因素。故EIS术前应及时减少腹水量，降低EIS后早期再出血的风险。对于伴有门静脉血栓的患者，应结合患者病情，评估治疗风险，选择更适当的治疗方案。

二、内镜下套扎治疗

(一) 单纯套扎治疗 EVL是通过对食管下段曲张静脉进行结扎，从而使其静脉闭塞，并加大静脉周围的纤维覆盖，达到缓解静脉曲张和降低再出血发生风险的目的。

Abd ElRahim等[9]比较了EVL、普萘洛尔、卡维地洛对于预防静脉曲张破裂出血的疗效，随访1年后的结果显示：三组的Child评分均未改善，但EVL的成功率最高且并发症发生率最低，故认为EVL是预防静脉曲张破裂出血的最佳治疗选择。另一项纳入了11项研究的meta分析和10项随机试验的研究[10]结果显示，在预防再出血方面EVL比EIS治疗更有效，但两者的不良事件率和生存率无明显差异。因此，对于食管静脉曲张的患者无论是一级预防还是二级预防，在适应证允许的情况下，采用EVL可能是最佳治疗选择。

关于EVL治疗的间隔时间尚存争议。有研究[11]显示，间隔1月与间隔2周在预防二次出血率、静脉曲张复发率和死亡率方面相似。但是，间隔1月的治疗组与后续内镜检查中发现的EVL后溃疡较少有关。另有研究[12]表明，间隔1周比间隔2周可以更快地根除食管静脉曲张，且未增加并发症或内窥镜检查次数，也未减少再出血或其他临床结果；但另外一项研究[13]认为尽管1周间隔似乎可以更快地根除静脉曲张，但实际上并没有优于2周间隔，因为它在随访4、8和12周时并未降低再出血发生率，且导致更多的条状溃疡，更多的患者反映胸痛和吞咽困难。因此，EVL后多久行再次治疗仍存争议，我国指南[3]建议首次套扎间隔2～4 周可行第2次套扎或硬化剂注射治疗，直至静脉曲张消失或基本消失。

关于EVL时套扎环的密集度，崔美兰等[3]比较了密集套扎(环数≥8)与非密集(≤6环)的治疗效果，结果显示内镜下密集套扎法较安全，静脉曲张消失率及套扎次数优于非密集套扎法，静脉曲张复发的时间较晚。原因可能是密集套扎能够迅速有效阻断套扎部位以上曲张静脉血流，延缓浅层静脉与交通静脉或侧支的血流再通，故而复发时间晚。

(二) EVL联合药物治疗 虽然EVL可以减少对肝功能的影响，但EVL不彻底且容易引起门静脉压力升高，而EVL联合非选择性β受体阻滞剂(NSBBs)可提高治疗效果，且与TIPS相比，二者生存率无差异，但可降低肝性脑病的发生率[10]。

有研究[15]显示，EVL联合卡维地洛优于EVL联合普萘洛尔，卡维地洛可更有效地降低肝硬化食管出血患者的门脉压力。且在使用普萘洛尔无应答者中，仍有56%的患者实现了对卡维地洛的应答[16]。因此，EVL联合卡维地洛已经成为食管静脉曲张出血二级预防的首选方案。

Abraldes等[17]认为降脂药物辛伐他汀可降低门静脉压力，改善肝细胞功能，并可能减少肝纤维化。故在预防静脉曲张再出血的标准方法(NSBBs联合EVL)中加入降脂药物辛伐他汀，但结果显示该方法并不能减少再出血，但可以通过减少出血和感染引起的死亡来提高Child-Pugh A级或B级肝硬化患者的生存率。因此，辛伐他汀是否可进一步提高NSBBs联合EVL的临床疗效尚需更多的临床证据。

三、组织胶注射治疗

组织胶注射治疗(gastric variceal obliteration,GVO)是通过胃镜将其注射于肝硬化患者胃底静脉出血灶局部，组织胶与血液发生瞬间聚合反应，聚合固化，促使出血曲张静脉闭塞，形成良好的止血效果。目前应用的组织胶均属α氰基丙烯酸酯类胶，在微量阴离子存在的情况下，能产生瞬间聚合反应而固化，且在生物组织上固化的速度最快。

有研究[18]表明组织胶的初始止血率明显高于硬化疗法，但在再出血、并发症、住院时间、死亡率方面没有显著差异。组织胶虽然可以快速止血，但该方法仍然存在异位栓塞的风险，有研究[19]显示组织黏合剂与聚桂醇联合应用是治疗胃静脉曲张的安全选择，使用的氰基丙烯酸酯量相对较少。但由于观察的患者人数很少，因此尚不能证明联合用药比单用氰基丙烯酸酯的疗效更好，需要具有更多患者的多中心研究来进一步研究。

四、联合治疗

为了提高治愈率，降低复发率及不良反应的发生率，临床上多使用两种方法联合治疗。朱庆曦等[20]比较了硬化剂联合组织胶、保守治疗及组织胶注射联合套扎术治疗的效果，结果显示组织胶注射联合套扎术的治疗效果较好，而且并发症和死亡率均较低，总有效率较高，是食管胃底静脉曲张破裂出血的首选止血方式。

有研究者[21]先使用聚桂醇进行静脉内注射，直到曲张静脉消失或减小到无法再进行注射治疗，再使用黏膜硬化疗法，直至消除曲张静脉，提示静脉内注射聚桂醇联合小剂量的硬化剂进行曲张静脉黏膜硬化治疗在降低肝硬化患者食管曲张静脉复发的发生率方面比EVL更有效。但也有研究认为与连续EVL和氰基丙烯酸酯注射相比，联合EVL和硬化疗法在预防静脉曲张破裂出血方面没有优势。故而，有效的联合治疗还需要更进一步的研究。

五、内镜下精准食管胃静脉曲张断流术

内镜下食管胃底静脉曲张精准断流术(Endoscopic Selective Varices Devascularization,ESVD)是通过准确的选择胃食道静脉曲张的交通支、来源支，进行精确的封堵。李坪等[23]探索了应用ESVD一次性治疗食管胃连通型静脉曲张的疗效，方法为：先用透明穿刺针寻找出曲张静脉，见到明确出血或者回血时，向血管内注射聚桂醇+组织胶+空气+生理盐水。并强调了注射空气的重要性：空气可保证组织胶第一时间进入血管，防止组织胶堵针，使空气滞留在组织胶内，无法进入体循环，在临床使用中无空气栓塞的出现。且2 mL的聚桂醇组安全性略优越于3 mL组， 一次性治疗后血管消失率分别为29%和36%，但术后会有一些并发症：如普遍的胸痛、发热，胸痛一般次日减轻，也有持续1周以上的，发热需要相应的抗生素3 d，还伴有恶心、呕吐等其他消化道症状，排胶溃疡、黏膜糜烂一般于2个月后愈合。另一项研究[24]结果表明：与套扎相比，ESVD的有效率明显提高，术后3、6个月ESVD组再出血率5.00%、10.00%,明显低于套扎组的30.00%、40.00%(P<0.05)；且在并发症发生率方面无显著差异。

六、超声内镜的应用

由于胃镜无法对黏膜下细小血管、较深来源静脉及胃底增厚皱襞进行观察和鉴别，在寻找来源支过程中具有一定的盲目性，容易漏诊和误诊，导致患者的治疗次数、并发症发生率增高，故而EUS在食管静脉曲张治疗中的应用显得更具有优势。

李爽等[25]研究表明：EVL术前行超声内镜检查有助于预测EVL术后食管静脉曲张的复发。因为超声内镜可清晰描述食管侧枝静脉，而重度食管周围侧枝静脉和多发食管周围侧枝静脉是EVL术后出现食管静脉曲张复发的独立预测因子，其敏感度和特异度分别为89.2%和90.5%，总预测价值较高。故而对套扎后复查的时间间隔有一定的指导意义。

另有研究[26]使用EUS引导的线圈和氰基丙烯酸酯胶水联合注入高危胃底静脉曲张的止血效果明显，且血管一旦闭塞，长期随访期间，仅3%的患者发生再出血，并可以降低氰基丙烯酸酯栓塞的风险。但这一治疗手段由于操作难度较大，尚未在临床广泛应用，且其有用性也缺乏大样本临床证据支持。

有研究显示[27]：EUS联合ESVD的治疗次数明显少于ESVD，且术后3个月的再出血率低，术后6个月静脉曲张的改善率高，且未增加不良反应。但由于研究病例较少(43例)，且随访时间较短(6个月)，故需要更多的患者的多中心研究来进一步证实EUS在治疗中的优势。

七、透明帽的使用

透明帽安装在内镜前端，可以帮助确定EIS期间注射的确切位置和深度，且透明帽的使用可以压迫静脉曲张以减少从注射部位出血[21]。提供更加清晰的视野并有助于固定目标静脉，从而大大减少了硬化疗法注射出血期间挽救止血方法的使用，且可降低内镜治疗的费用[28]。Wang 等[29]比较了帽式辅助ESI与直接ESI的疗效和安全性，结果显示，使用透明帽改良的ESI导致食管静脉曲张复发、再出血和并发症发生率降低。值得临床推广应用。

八、金属钛夹的应用

弭希峰等[30]认为，胃底静脉曲张采用组织胶治疗可取得较好疗效，但容易形成较大的排胶溃疡，并且对于合并自发性分流道的病人存在异位栓塞的风险。而金属钛夹的应用可以减少术后并发症，有利于患者康复，提升治疗效果。其原因可能由于在金属夹可以将曲张的静脉两端夹闭，阻断血供，利于术者提高寻找注射点的准确度，进而减少注射点数及组织胶的使用剂量， 提升疗效的同时预防并发症的发生，除此之外，术后金属夹留置约5周左右，有利于控制排胶出血的发生率。另有研究[31]也表明：胃镜下金属钛夹联合组织胶+聚桂醇“三明治”疗法比单独使用“三明治”疗法效率更显著，同时未增加出血、死亡等的风险，减少组织胶用量，未见异位栓塞、深溃疡等并发症的增加，安全有效，值得临床推广。

九、结语

内镜治疗技术的不断发展，使得其食管胃静脉曲张的治疗中发挥着越来越重要的作用，但每一种治疗方式各有优缺点。

EVL的最危险的并发症是早期套扎环的脱落，可直接引起大出血，严重的会危及患者生命，其次随着套扎的环数的增多，可能会引发食管狭窄，故而笔者认为，为了防止套扎环早期脱落，条件允许的情况下可以使用EUS精准的选择套扎的位置，尽量减少套扎的环数从而减少并发症的发生，降低医疗费用。

EIS最常见的并发症则是食管溃疡、穿孔等，透明帽的使用可以使视野更清晰，并能帮助确定食管的深度和位置，可以降低治疗期间的出血，术后再出血和并发症发生率也会降低；另外EUS也可以帮助术者辨别曲张静脉的来源支，减少漏诊、误诊，提高治疗的效率。

GVO和ESVD的最大风险是排胶溃疡、再出血及异位栓塞，金属钛夹的使用或许可以防止异位栓塞的发生降低排胶再出血。

临床上每个患者的病情不尽相同，故而临床治疗方案的选择应从患者的病情出发，根据当地的资源和专业知识、患者的意愿和特点、副作用和禁忌证等综合评价，以使患者的获益最大化。