慢加急性肝衰竭定义、临床特征、治疗与预后的异质性探讨

张译之 陈煜

慢加急性肝衰竭(ACLF)在1995年被日本学者提出用以描述肝脏同时遭受急性打击和慢性损伤的疾病状态，2002年，欧洲专家Jalan和Williams[1]将ACLF描述为一种急性失代偿肝硬化患者进展为与短期(28 d)高病死率相关的综合征。经过十几年的发展，目前两个广泛接受的定义是来自亚太肝脏研究协会(APASL)和欧洲肝脏研究协会(EASL-CLIF)。

一、慢加急性肝衰竭的定义

APASL将慢性肝病及代偿期肝硬化基础上的肝衰竭归于ACLF，而失代偿期肝硬化存在不可逆、渐进性的病情进展，不纳入ACLF。肝脏本身的衰竭是ACLF的诊断核心，定义不考虑肝外器官衰竭。EASL认为在肝硬化急性失代偿基础上发生的肝衰竭才是ACLF。ACLF有别于失代偿期肝硬化的主要特点为(肝外)多器官功能衰竭，而肝脏的衰竭不是必需的。

不同的诊断标准造成纳入人群显著不同，为兼顾东西方对于ACLF定义的差异，聚焦同一人群，2014年世界肠胃病学组织(WGO)将ACLF的定义总结为：慢性肝病(无论有无肝硬化)基础上出现的急性肝功能衰竭，表现为黄疸、INR延长，并伴有1个或多个肝外器官功能衰竭，且发病后28 d内和3个月死亡率增高，并由此分为3个类型：A型-慢性肝病型；B型-代偿期肝硬化型；C型-失代偿期肝硬化型[2]。2006年，我国制定了第一部《肝衰竭诊疗指南》，经过两次更新，在最新的2018版指南中指出[3]，ACLF是在慢性肝病基础上，由各种诱因引起以急性黄疸加深、凝血功能障碍为肝衰竭表现的综合征，伴或不伴肝外器官衰竭。指南延续了WGO的分型标准。此外，鉴于我国乙型肝炎的高流行率，中国乙型重型肝炎研究组(COSSH)提出了HBV-ACLF的诊断标准，并且在EASL对ACLF分级的基础上，结合中国患者的特点，将“肝衰竭合并凝血障碍”增加到ACLF 1级的诊断中[4]。

二、诱发因素

东西方都同意将肝内因素如嗜肝病毒感染、酒精、肝毒性药物等作为ACLF的诱因，但对于肝外因素是否作为ACLF的诱因未达成共识。APASL认为肝外因素(如败血症或消化道出血)，不是导致ACLF的条件，而是ACLF的并发症，并提出在“黄金窗口期”(即入院后1～2周)干预，减少器官衰竭的发生，提高存活率；EASL定义纳入的人群是肝硬化急性失代偿患者，这类人群出现病情恶化的原因非常复杂，可由肝损伤(如酒精)诱发，也可以由感染、出血等肝外因素诱发，肝内外因素都可作为ACLF的诱因；WGO同样认为感染及脓毒症可作为ACLF的诱因；NACSELD最初仅针对肝硬化合并感染的患者，其诱因均为肝外诱因(感染)，随着研究队列进一步扩大，非感染因素也逐渐考虑在内。

在东方国家，不论是慢性乙型肝炎背景下HBV再激活，还是各种慢性肝病(CLD)背景下的急性HBV感染都是ACLF的诱因；印度一项大型研究表明，HEV相关ACLF死亡率高[5]，但西方并不常规检测HEV，其在ACLF中的作用尚不明确；酗酒通过多种途径造成肝损伤及再生受损，是西方国家常见的ACLF诱因；药物或毒物也是重要诱因，尤其是肝硬化基础的ACLF患者[6]。

三、基础慢性肝病/肝硬化病因

亚太地区认为ACLF不应包括过去及现在诊断为失代偿期肝硬化患者，EASL定义则只关注肝硬化急性失代偿患者。酒精性肝硬化是西方国家最常见的慢性基础疾病，亚太地区则以病毒性肝炎、药物及肝毒性物质为主。目前认为酒精肝人群的ACLF发病与系统性炎症反应相关，HBV-ACLF的发病与免疫代谢失衡相关。总的来说，酒精与病毒性肝炎目前仍是CLD的主要原因，但随着饮食结构和生活方式的改变，NASH逐渐成为CLD的重要病因。

四、ACLF的临床特征

肝病基础不同，纳入人群不同，使得亚太地区HBV-ACLF患者的器官衰竭以肝衰竭和凝血功能衰竭为主，循环衰竭少见，而CANONIC和NACSELD研究则分别以肾衰竭和脑衰竭最为常见[7]。 EASL标准涵盖6个器官系统，NACSELD考虑了4个器官系统(循环、呼吸、肾脏、大脑)，APASL只考虑肝脏和脑衰竭，其他肝外器官系统衰竭是ACLF的进展结果，但不包括在定义中。

APASL侧重从相对同质的表现和可能相似的临床结局出发，明确ACLF患者必须具备肝功能损伤、黄疸和凝血功能障碍，不包括肝脏以外器官功能衰竭，肝病基础是代偿期慢性肝病。该共识指出ACLF的关键特征之一是“可逆”，部分ACLF患者随着时间推移，肝损伤逐渐减轻，肝储备改善，纤维化减轻，门脉压降低。ACLF发生、发展的速度、程度不同，生存患者恢复的时间长短不一，这种异质性不仅仅取决于患者最初的慢性肝病基础或肝硬化所处的阶段。事实上，ACLF是动态演变的过程，CANONIC研究首先关注了患者诊断后48 h内、3～7 d、8～28 d ACLF等级的变化，根据不同时间点的变化，将病程分为改善、恶化、稳定、波动过程，由ACLF初始和最终分级之间的演变可以准确预测ACLF患者的短期病死率。但是肝衰竭患者病程变化多样，个体差异较大，接受治疗的时机不一，为了更细化精准地将患者动态转归进行分型，陈煜教授和全国疑难及重症肝病攻关协作组(CNSLD)提出，结合患者TBil、PTA动态变化及4周、12周生存情况，将ACLF分为A型:快速进展型、B型:快速恢复型、C型:缓慢进展型、D型:缓慢恢复型、E型:缓慢持续型五种类型[8]。其中，E型ACLF与CLF的临床表现相似，容易混淆。缓慢持续型ACLF是指在慢性肝病基础上发生的急性加重因素导致的肝功能急性失代偿，急性起病，迁延未愈，病程持续至12周时，PTA仍≤40%和/或TBil进行性或下降程度<50%峰值水平，但未发生死亡或肝移植。慢性肝衰竭则是在失代偿期肝硬化的基础上，肝功进行性减退，TBil缓慢升高，PTA≤40%，伴腹水、HE等并发症，为慢性肝功能失代偿[9]。

五、ACLF的预后

ACLF病情进展迅速，病死率高。同时，ACLF具有可逆转性，患者转归结局多样，早期及时评估患者的预后可优化治疗方案，提高生存率。传统的CTP评分、MELD /MELD-Na评分用于评估肝硬化患者的预后。SOFA评分用于评估危重症患者预后；EASL在SOFA评分的基础上结合CANONIC队列建立CLIF-SOFA及CLIF-C ACLF评分模型。CLIF-C ACLF评分在预测28 d死亡率优于MELD、MELD-Na、CTP评分，与其纳入多器官功能衰竭评分有关；APASL-AARC评分模型纳入了所有对死亡率有独立预测价值的基线因素(TBil、肌酐、乳酸、INR和HE)，在预测死亡率方面优于MELD和CLIF-SOFA评分[2]。COSSH结合HBV-SOFA评分、年龄、INR和TBil，建立COSSH-ACLF评分模型预测90 d病死率明显优于CLIF-C ACLF[4]。总的来说，AARC更着重肝衰竭的评分，CLIF-C着重多器官障碍的评分。

以上预后模型尚存在计算繁琐等问题。建立计算简单、预测准确且能够动态评估患者病情变化的预后模型，是目前面临的主要挑战。Gustot等[10]提出，与基线时评估的ACLF患者预后相比，3～7 d的评估显然更加准确。陈煜等[8, 11-13]认为，3～7 d的观察时间仍然不足以准确预测预后，应将时间延长至4周至12周，并提出AFP基线水平及入院7 d内变化趋势对ACLF临床动态预后有一定预测价值[14]。以往ACLF研究仅注重90 d内的预后，而对90 d以上的预后缺乏关注。Trebicka等[15]首次描述了入院后肝硬化急性失代偿期的三个不同转归：进展为ACLF，不稳定的失代偿和稳定的失代偿。此外，临床医生观察到ACLF患者≥24周预后转归常有如下几种情况[16]：部分ACLF患者4周内快速痊愈或快速死亡；部分12周内逐渐恢复；部分病情僵持相当长的一段时间(12～24周)后逐渐恢复；部分病情逐渐恶化死亡；部分肝移植后存活或死亡；ACLF患者疾病恢复后表现为慢性肝炎；可逆转的肝硬化；代偿性肝硬化或失代偿性肝硬化。陈煜等首次将其总结为ACLF患者长期(≥24周)预后转归的5个等级：I级为理想结局：无肝硬化；II级为满意的结局：代偿性肝硬化，表现为可逆转的肝硬化或持续代偿性的肝硬化；III级为可接受的结局：有肝硬化，表现为即刻或逐渐发生失代偿性肝硬化；IV级为移植后存活结局；V级为死亡结局。非肝硬化基础上ACLF恢复期患者在疾病恢复过程中，会发现部分原本无肝硬化基础的患者会逐渐出现肝硬化，低水平的ChE和PLT是影响非肝硬化基础上ACLF恢复期患者发生肝硬化的独立危险因素，两者联合预测更有优势[17]。可以看出，ACLF患者的长期预后转归存在明显异质性，不仅由基线因素导致，更多取决于患者动态的疾病过程。

六、治疗与管理

东西方对于ACLF的管理理念不同。由于EASL对ACLF的定义考虑多个器官系统的衰竭，因此在ACLF的管理中更侧重患者的重症监护管理及多器官功能支持[18]，并识别出适宜行肝移植的患者。西方学会对于ACLF患者接受肝移植的指征十分宽泛。Trebicka等[19]认为ACLF 1级和2级的患者都应列入肝移植，ACLF 3级也非肝移植的绝对禁忌证。肝移植虽然可以挽救生命，但并不是最优治疗，因为对一个可能恢复并生存的患者进行肝移植，不仅使得自发康复的患者接受终身免疫抑制治疗，还是对有限肝脏资源的浪费，ACLF肝移植的分配系统有待改善。亚太地区共识对ACLF的管理更关注肝功能衰竭，强调早期预防、诊断及治疗[20]。肝移植不是最终目的，而是要通过系统综合的内科治疗，促进肝脏再生，争取最优结局。根据五型动态转归分型进行判断预后相关指标分析，不仅可以区分出不良预后患者肝移植的紧迫性，利于合理肝移植资源分配，还可以区分生存患者恢复时间长短，更好地制定分级诊疗策略以及院外随访计划[8,11]。A型病情进展快，应紧急或优先考虑肝移植，人工肝治疗的效果可能较差或没有人工肝干预的时机。B型不需要肝移植，可能不需要进行人工肝治疗或较少次数的人工肝治疗即可恢复。C型可进入肝移植队列，等待或择期肝移植，依赖人工肝治疗的次数较多，但效果可能不理想，应争取多做，以延长生存时间，使其成功过渡到肝移植。D型加强内科、人工肝和营养支持治疗，促进肝脏再生，避免急于行肝移植，导致可能恢复的肝衰竭患者“被肝移植”，从而合理分配医疗资源，此型对人工肝治疗效果好，治疗次数不等，部分患者可能需要较多的治疗次数。E型肝脏恢复时间较长，接受人工肝治疗有可能有利于病情恢复，但效果不肯定，应根据患者的自身条件选择人工肝治疗的次数。在控制临床症状和并发症后，即使肝功能指标未达到恢复标准，但在做好宣教后，该型患者可以转社区医院或者居家休养，定期复查、随诊，不必持续住院治疗，减少卫生经济负担[12]。

综上， ACLF的异质性主要表现在慢性肝病基础、急性诱因和器官衰竭的类型等方面；亚太地区认为肝内因素是ACLF的诱因，且慢性肝病基础以病毒性肝炎为主；西方国家认为肝内外因素都可作为ACLF的诱因，且慢性肝病基础以酒精性肝硬化为主；ACLF的病程可以表现为快速/缓慢进展、快速/缓慢恢复以及迁延持续等，根据患者4周、12周的指标变化及生存情况可以判断；ACLF患者疾病恢复过程的最终结局多样，从最佳的理想结局无肝硬化到最差的死亡结局，通过系统综合的内科治疗，促进肝脏再生，争取最优结局，把握人工肝治疗的时机和频率，识别出真正需要行肝移植的患者，使患者获益，社会获益。