血清可溶性生长刺激表达基因2在慢性心力衰竭患者诊断与预后评估中的应用

刘壮壮，黄宇理

(蚌埠医学院第一附属医院心血管内科，安徽 蚌埠 233000)

慢性心力衰竭(CHF)是目前心血管疾病中最常见的致死因素。虽然心血管疾病的预防和诊疗的技术发展迅速，但CHF的患病率和死亡率均逐年增长[1]，加之我国人口老龄化加剧，冠心病、高血压、糖尿病等慢性病的患病率增加，CHF的患病率可能会继续上升[2]。目前观点[3]认为，作为CHF发生、发展的基础，心室重塑时机体通过心肌牵张、肌细胞损伤、神经-激素激活、基质重塑、炎症反应、氧化应激、肾功能不全7个途径促进CHF的发生、发展。在这些途径中多种生物标志物可作为临床诊断、预后评估的指标，其中血清可溶性生长刺激表达基因2蛋白(sST2)作为一种新兴的标志物，与不良心血管事件的风险增加有关[4]。本研究检测CHF患者血清sST2水平，分析其在CHF诊断和预后评估中的价值，为临床诊断和评估CHF提供相关线索。

1 资料与方法

1.1 研究对象及分组

选取 2018年12月至2019年5月于蚌埠医学院第一附属医院心血管内科住院治疗的107例CHF患者作为研究对象。其中，男55例、女52例，年龄29～93岁。按照NYHA心功能分级标准，将所有患者(107例)分为3组，包括：Ⅱ级组(19例)、Ⅲ级组(64例)、Ⅳ级组(24例)。

所有患者符合入组标准要求且不存在排除标准中的情况。入组标准：1)年龄≥18岁；2)与《2018中国心力衰竭诊断和治疗指南》所示相关诊断标准相符[5]。排除标准：1)合并有急性心肌梗死、心肌炎、缩窄性心包炎、先天性心脏病、肺栓塞的患者；2)严重的肝肾功能不全患者；3)严重贫血、凝血功能障碍者；4)恶性肿瘤患者；5)妊娠期女性；6)严重感染性疾病患者。

1.2 方法

1.2.1 酶联免疫吸附法检测血清sST2的水平

一次性无内毒素试管收集患者清晨空腹肘静脉血2 mL，室温静置2 h或4 ℃冰箱过夜后，离心(1000 g·min-1，20 min)，收集血清于EP中，存储于-20 ℃备用。使用酶联免疫吸附试剂盒(武汉伊莱瑞特生物公司)，参照试剂盒说明书检测3组患者血清sST2水平。

1.2.2 全自动电化学发光分析仪检测血清氨基末端脑钠肽前体

所有患者入院当天抽取平卧位的肘静脉血2 mL，转移到抗凝试管(内含乙二胺四乙酸二钠)，全自动电化学发光分析仪(Roche公司，型号Elecsys E170)在3 h内检测氨基末端脑钠肽前体(NT-proBNP)的浓度。

1.2.3 心脏彩超及6分钟步行实验

所有患者入院第2天进行心脏彩超(GE VIVID7)检测心脏血流动力学指标，包括左室射血分数(LVEF)、左心室舒张末期内径(LVEDD)、室间隔厚度(IVST)、左室后壁厚度(LVPWT)，并根据公式计算左室质量指数(LVMI)，LVMI=1.04×{[(LVEDD+IVS+LVPWT)3-LVEDD3]-13.6}/体表面积，左室肥厚标准为LVMI>115 g·m-2(男)，LVMI>95 g·m-2(女)[6]。6分钟步行实验(6MWT)于入院当天在心血管内科完成，并根据Borg-Scale量表进行评分。

1.2.4 统计学方法

2 结果

2.1 3组患者基线资料的比较

3组患者的年龄、性别、血肌酐、cTnI水平、病程、基础病因，药物使用情况：包括血管紧张素转换酶抑制剂/血管紧张素受体抑制剂(ARB)、血管紧张素受体-脑啡肽酶抑制(ARNI)、β受体阻滞剂和醛固酮受体拮抗剂(MRA)等基线资料比较，其差异均无统计学意义(均P>0.05)，具有可比性。 见表1。

表1 3组患者基线资料的比较

2.2 3组sST2、NT-proBNP、LVEF、LVMI 和6MWT的比较

与Ⅱ级组比较，Ⅲ级组和Ⅳ级组的NT-proBNP、sST2、LVMI和6MWT均明显升高，而LVEF明显降低(均P<0.01)；与Ⅲ级组比较，Ⅳ级组的sST2、6MWT、NT-proBNP更高，而LVEF更低(均P<0.01)，但2组LVMI比较差异无统计学意义(P>0.05)。见表2。

表2 3组sST2、NT-proBNP、LVEF、LVMI 和6MWT的比较 m(q)

2.3 血清sST2水平与心功能分级、NT-proBNP、LVEF、LVMI、6MWT及性别、年龄的相关性分析

Spearman相关分析结果显示，血清sST2水平与患者心功能分级、NT-proBNP、LVMI和6MWT呈正相关(r=0.741、r=0.840、r=0.378、r=0.843，均P<0.01)，与LVEF(r=-0.657，P<0.01)呈负相关，与年龄及性别相关性无统计学意义(r=0.064、r=0.051，P>0.05)。见表3。

表3 血清sST2水平与心功能分级、NT-proBNP、LVEF、LVMI、6MWT、性别、年龄的相关性分析

3 讨论

CHF作为多种心血管疾病的终末期表现，由于其症状严重，治疗效果欠佳，预后差等原因，患者常需反复住院治疗。即使在CHF“金三角”药物即ACEI/ARB、MRA、β受体阻滞剂得到大范围推广的情况下，CHF的病死率仍居高不下。

目前NT-proBNP对CHF患者的诊断与预后评估的价值已被普遍认可，但NT-proBNP水平受到如年龄、肾功能、颅脑疾病等因素的影响[7]，易导致解读出现偏差，所以亟待其他的标志物来完善CHF的诊断与预后评估。生长刺激表达基因2蛋白(ST2)属于白细胞介素(IL)-1受体家族，目前发现它包括膜结合受体ST2L、sST2和变异型STV三种亚型。ST2L可与IL-33结合，减弱血管紧张素Ⅱ和核因子-κB(NF-κB)的激活，保护心肌细胞免受不适应性肥厚、纤维化和细胞凋亡的影响，减少心功能障碍的发生[8]。而当心肌细胞受到损伤刺激时可分泌大量sST2，sST2竞争性抑制ST2L/IL-33的心脏保护功能，导致心室重塑、心肌纤维化和功能丧失[9]。

有研究[9]发现，sST2水平与HF患者的不良心血管事件有关，是预测急性或慢性HF患者住院和死亡的独立危险因子。在2017 ACC/AHA指南[10]中也指出sST2是一种良好的心肌纤维化标志物，并且可预测HF患者住院和死亡的风险。sST2水平较高的患者，NYHA分级、NT-proBNP水平也较高，而6MWT下降[11]。本研究中发现，CHF患者中sST2 出现了不同程度的升高，并且随着心功能的严重程度，其表达水平呈递增趋势。表明sST2在CHF过程中可能起到促进心室重塑，加快CHF进程的作用，可作为其严重程度评估的一个理想指标。另有研究[12]报道，sST2水平与LVEF、右心室收缩压和右心室的运动减退有关。本研究对sST2与临床常用的心力衰竭标志物NT-proBNP以及临床指标LVEF、6MWT进行Spearman相关分析，发现sST2同上述指标均存在较明显关联性，更加证实sST2作为标志物在CHF诊断中的价值。此外，本研究应用LVMI来描述左心室体积，由于LVMI可根据患者的身高、体重及超声形态学指标进行更加准确的分析，相对LVEDD有更好的诊断价值。而且，有研究[13]表明LVMI与心血管不良事件密切相关，且有学者[14]证实sST2可预测HF的预后。本研究发现sST2与LVMI具有良好的相关性，提示sST2与HF的预后有一定的联系。另有学者[15]发现sST2水平与患者的性别相关，男性显著高于女性。本研究结果未显示sST2与性别存在明显的相关关系。其差异可能与研究所纳入的样本量不同或存在偏倚，而相悖于部分文献报道，尚需通过更为深入的研究来分析其中的原因。

综上所述，sST2与CHF的严重程度、预后有一定的关联性，提示其可作为CHF诊断与预后评估的标志物。故今后的研究可利用其与其他心力衰竭(HF)生物标志物联合，进一步提高HF诊断和预后的评估，改善患者的生活质量，减少再入院率与死亡率。