血液灌流联合血液透析治疗急性百草枯中毒疗效的Meta分析

章 菲，王义兵，周 颖，罗燕军，吴利东

(1.南昌大学 a.研究生院医学部2017级； b.第二附属医院急诊科；c.第二附属医院手术室，南昌330006； 2.南昌县人民医院急诊科，南昌330200)

百草枯(Paraquat，PQ)对人畜毒性极大，致死率极高，据研究报道，在我国PQ中毒死亡绝对数位居第一[1]。目前尚无PQ中毒的特效解毒药，临床上主要在内科综合治疗的基础上联合有效的血液净化治疗，快速清除体内残留的PQ，从而减轻PQ对各组织器官的损伤。血液灌流(hemoperfusion，HP)是临床上公认清除PQ的有效治疗措施[2]，但其在维持内环境稳定方面存在一定的不足，故而有研究者提出将血液透析(hemodialysis，HD)与HP联合应用于PQ中毒患者的救治中[3]，但其救治PQ中毒患者的疗效与单独HP相比，目前仍存在巨大争议。故本文将HP+HD与单独HP治疗急性PQ中毒的研究进行Meta分析。

1 材料及方法

1.1 检索策略

通过计算机检索PubMed、Embase、Cochrane library、Web of science、CBM、知网、万方、维普数据库，采用主题词与自由词或者主题词与关键词结合等策略多途径检索，并追溯纳入文献的参考文献，以补充获取相关文献。检索词主要包括“Paraquat、Hemoperfusion、Hemodialysis、百草枯、血液灌流、血液透析”，检索时限为建库起至2019年11月。

以Pubmed数据库检索为例，检索策略见图1。

图1 PubMed数据库检索策略

1.2 纳入与排除标准

1.2.1 纳入标准

1)研究对象为急性口服PQ中毒患者；2)随机对照试验(Randomized controlled trials，RCT)或队列研究；3)分为HP+HD组与单独HP组；4)包含以下一个或多个结局指标：总有效率、病死率、丙氨酸氨基转移酶、肌酐及氧分压值；5)HP+HD组与单独HP组年龄、性别、入院一般情况比较差异无统计学意义(P>0.05)，具有可比性。

1.2.2 排除标准

1)数据不完整；2)重复发表。

1.3 文献筛选与资料提取

将检索获得的文献导入至Endnote X9文献管理器中，首先剔除重复的文献，然后由两名研究员独立阅读文献题目及摘要，排除明显不符合纳入标准的文献，再将初筛所获得的文献下载全文并仔细阅读，按照制定的纳入标准及排除标准选择纳入文献。根据拟定的资料提取表格提取文献资料。最后两名研究员将结果交叉核对，如果出现结果不一致的情况，则通过讨论解决或者交由第三方研究员协助判断。提取资料包括：1)纳入研究的基本信息：包括第一作者，发表年份，研究类型；2)研究对象的基本特征：包括样本量；3)干预措施；4)所关注的结局指标。

1.4 质量评价及偏倚风险评估

利用Cochrane偏倚风险评估工具[4]对所纳入的随机对照试验(randomized controlled trials，RCT)进行质量评价，评价内容主要包括：1)随机序列的产生；2)分配隐藏；3)盲法；4)结局数据的完整性；5)选择性报告研究结果；6)其他偏倚。对每条指标采用“是”“否”“不清楚”评价。利用纽斯卡尔-渥太华评价表(Newcastle-Ottawa Scale，NOS)[5]对队列研究进行质量评价，评价内容主要包括：1)暴露队列的代表性；2)非暴露队列的选择；3)暴露的确定；4)研究开始时没有研究对象已经发生研究的疾病；5)暴露队列和非暴露队列的可比性；6)结果的测定方法；7)对于所研究的疾病，随访时间是否足够长；8)随访的完整性。以上第5条为两颗星，其余均为一颗星，评分最高可达9颗星，得分大于或等于5颗星，认为是高质量研究。上述偏倚风险评估均由两名研究员独立完成，并交叉核对结果，如遇分歧，通过讨论解决或者咨询第三方研究员。

1.5 统计学方法

使用Review Manage 5.3统计软件进行Meta分析。二分类变量使用比值比(odds ration，OR)作为效应指标，连续性变量使用均数差(mean difference，MD)作为效应指标，均数差差别很大使用标准化均数差(standard mean difference，SMD)作为效应指标，各效应指标均取95%可信区间(confidence interval，CI)表示。以P<0.05为差异具有统计学意义。采用卡方检验对Meta分析中纳入的研究进行异质性分析，并结合P值及I2统计量进行评价，当异质性检验结果P>0.1，I2<50%时，则认为各研究间无明显异质性，采用固定效应模型计算合并效应统计量。当异质性检验结果P<0.1，I2≥50%时，则认为各研究之间存在的异质性较大，采用随机效应模型计算合并统计量。利用敏感性分析评价Meta分析结果的稳定性。采用漏斗图评估是否存在发表偏倚。

2 结果

2.1 文献筛选流程及结果图

检索到相关文献共计942篇，经过EndNote X9文献管理软件剔除重复文献后剩余文献495篇，通过阅读文题和摘要，排除未获取全文、重复发表、无结局指标文献后，最终纳入22篇文献进行Meta分析。样本总量1258例，具体的文献筛选流程见图2。

图2 文献筛选流程图

2.2 纳入研究的基本特征

本研究共纳入22篇文献，均为中文文献，其中RCT研究11篇；队列研究11篇。样本总量1258例，其中HP+HD组624例，单独HP组634例。纳入文献的基本特征详见表1。

表1 纳入文献的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价及偏倚风险评估

利用Cochrane偏倚风险评估工具对所纳入的11篇RCT进行质量评价，其中2篇文献运用了恰当的随机数字表法，其余9篇文献只提及运用随机方法，但无具体描述，属于不清楚偏倚风险。11篇文献均未提及分配隐藏及盲法。所有文献结局数据均完整，无选择性发表，其他偏倚不清楚，属于不清楚偏倚风险。评价结果详见表2。利用NOS量表对纳入的11篇队列研究进行质量评价，见表3。

表2 纳入随机对照试验研究的质量评价

表3 纳入非随机对照试验研究的质量评价分

2.4 Meta分析结果

2.4.1 总有效率

13篇文献[6,11-19,22,24-25]报告了总有效率。其中HP+HD组372例，单独HP组352例。异质性分析结果为：P=0.19，I2=26%，表明异质性较小，采用固定效应模型分析数据，Meta分析结果显示，OR=3.12，95%CI为[2.24,4.36]，P<0.000 01，差异有统计学意义，提示采用HP+HD治疗急性PQ中毒患者相比于单独使用HP，治疗效果更好，见图3。

图3 2组总有效率的森林图

2.4.2 病死率

总共纳入10篇文献[7-8,10,12-14,20-21,23,27]，其中HP+HD组282例，单独HP组270例。异质性检验结果为：P=0.38，I2=7%，说明该10篇文献关于病死率的数据无明显异质性，故采用固定效应模型来分析数据，Meta分析结果显示，OR=0.47，95%CI为[0.32,0.69]，P=0.000 1，2组比较差异有统计学意义，提示与单独HP相比，HP+HD治疗急性PQ中毒可降低患者病死率，见图4。

图4 2组病死率的森林图

2.4.3 肝功能

共纳入10篇文献[6-9,11,15,17,19,21,26]，其中HP+HD组297例，HP组297例。异质性检验：P<0.000 01，I2=96%，提示存在的异质性较大，采用随机效应模型计算合并效应统计量，Meta分析结果显示，SMD=-3.35，95%CI为[-4.52，-2.18]，P<0.000 01，差异有统计学意义，提示与单独HP相比，HP+HD治疗对急性PQ中毒患者的ALT清除效果更为明显，即在降低PQ致肝功能损害方面优于单独使用HP治疗，见图5。

图5 2组ALT的森林图

2.4.4 肾功能

总共纳入10篇文献[6-7,9,11,13,15,17,19,21,26]，其中HP+HD组284例，单独HP组273例。异质性检验P<0.000 01，I2=97%，I2大于50%，各研究间存在的异质性显著，采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示：SMD=-3.88，95%CI为[-5.22，-2.53]，P<0.000 01，差异有统计学意义，提示相较于单独HP组，HP+HD组对PQ中毒患者的Cr清除效果更为明显，即在降低PQ致肾功能损害方面优于单独HP治疗，见图6。

图6 2组Cr的森林图

2.4.5 PaO2水平

总共纳入4篇文献[6,9,13,15]，其中HP+HD组112例，单独HP组103例。异质性检验：P=0.006，I2=76%，存在较大的异质性，采用随机效应模型，Meta分析结果显示，MD=7.30，95%CI为[0.92，13.68]，P<0.05，差异有统计学意义，见图7。

图7 2组PaO2的森林图

2.5 亚组分析

根据纳入研究类型(RCT、队列研究)进行亚组分析，结果显示除PaO2差异有统计学意义外，各亚组分析结果均未发生方向性变化，见表4。

表4 不同研究类型的亚组分析结果

2.6 敏感性分析

对总有效率、病死率、ALT、Cr及PaO2的数据分别进行敏感性分析，发现前四者的Meta分析结果均未发生明显变化，提示Meta分析结果较为稳定。而在PaO2的Meta分析中，分别剔除徐忠等[15]及邓文启等[6]的研究后，将剩余2篇文献[9,13]重新合并效应统计量，Meta分析结果提示HP+HD组与单独HP组在改善患者氧合水平方面差异无统计学意义(P>0.05)，同前结果不一致，提示Meta分析的结果稳定性较低。

2.7 发表偏倚

有13项研究报告了总有效率，因此选择以总有效率的数据进行发表偏倚分析，其余各项指标均不进行偏倚分析。使用Review Manage 5.3软件中的漏斗图检验发表偏倚。如图8所示，发现漏斗图基本对称，提示存在发表偏倚的可能性较低。

图8 2组总有效率的漏斗图

3 讨论

PQ对人畜均具有剧毒，人致死剂量为20%水溶液5～15 mL[2]，可经皮肤接触、呼吸道吸入、消化道吸收等途径致人体中毒[28]，其中最主要的中毒途径是经口摄入。由于肺泡细胞对PQ具有主动摄取及蓄积特性，PQ中毒最主要的受损靶器官是肺脏。不可逆的肺纤维化和多脏器衰竭(muliple organ failure，MOF)所致的呼吸衰竭是PQ中毒患者的最主要死因[29-30]。目前对PQ中毒尚缺乏特效的解毒措施，故而PQ中毒的病死率一直处于居高不下的水平[31]。

PQ的毒性作用与其在血浆的浓度及摄入剂量多少呈明显相关性[32]。PQ对人体各个组织脏器的毒性作用呈渐进性、持续性过程，因此如果能在早期快速有效清除PQ可最大限度减轻其对组织脏器的损伤[33]。有研究[14]发现，HP利用活性炭或合成树脂等材料的物理吸附作用可降低血浆PQ浓度的作用，减少组织脏器对PQ的摄取，明显改善患者的预后。另有研究表明PQ中毒患者体内可产生炎症介质、细胞因子、羟自由基等活性氧类物质，而HD利用弥散、对流的原理可有效清除这些成分，改善患者病情转归，降低病死率[34]。此外，HD还可以去除体内胆红素、内毒素等物质，减轻它们对各个组织器官的损伤作用，并有效维持水、电解质、酸碱平衡。故而越来越多学者提出将HP联合HD，二者优势互补，协同救治PQ中毒患者。

本次Meta分析结果显示，相较于单独HP，HP+HD治疗急性PQ中毒患者，可提高总有效率，降低病死率及PQ中毒所致的肝肾功能损害，这可能与HP+HD不仅可有效清除PQ，还可以维持内环境的稳定及纠正肺水肿，同时也为需要大量输液及营养支持治疗的患者创造条件相关。由于关于PaO2纳入的研究数量较少，且存在较大异质性，故根据现有研究证据尚不能确定HP+HD治疗PQ患者在改善氧合水平方面的影响，尚需要更多的研究来证明其影响。

本次研究的不足：1)本研究中纳入的RCT文献未采用盲法、分配隐藏，文献质量受到限制，由此可能会对结果带来一定的影响；2)部分结局指标的异质性较高，考虑可能来源于患者服毒剂量、接触毒物至入院就诊时间、血液净化持续时间及间隔时间，血液净化次数，各医院实验室检测仪器及方法等方面的差异；3)本研究中主要是通过计算机检索数据获得纳入文献，不排除建库以前就已存在的一些研究；4)纳入的研究均是国内中文文献，缺乏不同国家的疗效评价。因此，后期还需要更多大样本、多中心、高质量研究加以验证，为HP+HD治疗PQ中毒患者提供科学、客观的理论依据。