高尿酸血症与心房颤动

张羽坤 张禹 胡兴丽 李静 赵昱

心房颤动(房颤)是临床上最常见的心律失常，全球大约有3 350万房颤患者，我国的患病人群已近1 000万。房颤的发病机制复杂[1]，本文主要介绍血清尿酸水平与房颤的关系，为房颤的预防和治疗提供新思路。

1 高尿酸血症(HUA)与房颤的相关性

HUA与房颤的关系最初于2010年提出，近年来相关研究越来越多。我国的一项横断面研究[2]纳入8 937例居民，结果显示HUA组比尿酸正常组的房颤发生率更高(1.1% 对 0.5%，P=0.02)，在校正心血管危险因素后，HUA仍与房颤相关。Mantovani等[3]回顾性分析了245例行24 h动态心电图检查的2型糖尿病患者，结果显示阵发性房颤的发生率在HUA组明显高于尿酸正常组(10.2% 对 2.7%，P=0.026)，校正多种危险因素后，这种关联仍显著。Kuwabara等[4]回顾分析了90 117名健康体检者，根据是否合并房颤分组，发现房颤组较非房颤组的尿酸水平更高(OR=1.35,95% CI:1.22～1.50),再根据血清尿酸水平分组，HUA组较尿酸正常组有更高的房颤患病率(OR=2.75,95% CI:2.10～3.60)。在排除高血压、糖尿病、高血脂、慢性肾病、使用影响血清尿酸水坪的药物等因素后，分析不合并心血管相关危险因素的49 292例患者，发现HUA是房颤的独立危险因素(OR=3.19,95% CI:1.81～5.62)。Valbusa等[5]对400例基线时无房颤的2型糖尿病患者进行了为期10余年的随访，结果显示42例发生房颤，HUA是2型糖尿病患者发生房颤的独立危险因素，在校正年龄、性别、体质量指数、原发性高血压、慢性肾脏疾病、心电图特征、使用利尿药和别嘌呤醇等因素后血清尿酸水平和房颤发生仍显著相关。国内一项研究纳入451例高血压患者，其中50例合并房颤，伴有房颤的高血压患者血清尿酸水平显著高于无房颤的高血压患者，多变量回归分析显示血清尿酸水平是高血压患者发生房颤的独立危险因素[6]。一项荟萃分析纳入24项研究共80 283例患者，结果显示HUA与房颤呈正相关[7]。

2 HUA与房颤相关的可能机制

研究表明，氧化应激参与房颤发生发展，导致心房电重构及结构重构[8]。HUA与氧化应激、炎性反应密切相关[9-11]。尿酸是体内嘌呤代谢的最终产物，其产生过程是次黄嘌呤转化为黄嘌呤、黄嘌呤转化为尿酸，这两步反应都需要黄嘌呤氧化酶(XOD)的催化[12]，尿酸水平升高反映XOD活性增加。XOD激活可导致活性氧(ROS)产生过多，引起心房结构重构，促进房颤发生。George等[13]的研究证实血清尿酸通过免疫反应介导心房肌内皮细胞的直接损伤，同时导致炎性反应进一步加重，增加心房肌细胞跨膜电位的不稳定性。XOD是一种肝脏合成的酶，分子氧作为电子受体，在XOD的作用下形成超氧阴离子，在过氧化物岐化酶的作用下生成过氧化氢，或与一氧化氮结合生成过氧化亚硝酸盐，通过氧化应激介导心肌细胞损伤和功能改变，导致心肌细胞的坏死或凋亡，最终引起血栓、炎性反应和组织重构[14]，提示HUA是房颤发生发展的独立危险因素，且与房颤患者血栓栓塞相关。

3 HUA与房颤的血栓栓塞风险

左房血栓形成及脱落导致的系统性栓塞是房颤的严重并发症，探索房颤患者血栓栓塞的危险分层和生物标记物具有重要意义[15]。HUA不仅是房颤发生的危险因素，还可增加脑卒中发生率[16]。HUA是无症状脑梗死的独立危险因素，特别是女性患者，但是否与房颤发生危险增加有关尚不清楚[17]。Chao等[18]对既往未进行抗血小板或抗凝治疗的房颤患者进行3年随访，发现14.7%的房颤患者发生缺血性脑卒中，在调整CHA2DS2-VASc评分及合并疾病后，发现HUA是房颤患者发生脑卒中的独立危险因素，尤其是CHA2DS2-VASc评分为0分的房颤患者，但是对于CHA2DS2-VASc评分>4分的房颤患者，血清高尿酸水平不能预测其脑卒中发生风险。Numa等[19]研究提示，HUA可以预测CHA2DS2-VASc评分≤1分的非瓣膜性房颤患者血栓栓塞风险，而对CHA2DS2-VASc≥2分患者无预测价值，提示SUA水平有助于低CHA2DS2-VASc评分房颤患者的血栓栓塞危险分层。

4 降尿酸治疗对房颤的作用

2013年，Hermandez等[20]进行了一项回顾性队列研究，将603例心力衰竭患者分为103例别嘌呤醇组与500例非别嘌呤醇组，结果表明别嘌呤醇组的房颤发生率低于非别嘌呤醇组(HR=0.50,95%CI：0.20～0.90，P=0.04)，他们由此提出别嘌呤醇可能通过抑制氧化应激降低心力衰竭房颤的发生率。Singh等[21]利用医疗保险数据进行了一项回顾性队列研究，纳入9 244例老年患者，发现与不应用别嘌呤醇者相比，应用别嘌呤醇的老年人房颤发生率较低(HR=0.83,95%CI：0.74～0.93，P=0.001 3)。然而，上述2项研究中均无患者的尿酸数据，房颤发病率下降与血清尿酸水平的关系并不明确。别嘌呤醇降低房颤发病风险的可能机制，一方面考虑为别嘌呤醇可阻断XOD产生ROS及尿酸[22]；另一方面，别嘌呤醇在犬速发型心肌病模型中可抑制心房纤维化[23]。其他潜在的机制包括抗心肌缺血作用[24]、减少左心室质量[25]和降压作用[26]。目前尚无非布司他、苯溴马隆等降尿酸药物与房颤之间关系的研究。

5 小结

HUA是房颤发生的独立危险因素，并且促进左房血栓形成，血清尿酸水平可以预测新发房颤风险和房颤的复发，HUA也与房颤患者血栓栓塞及脑卒中风险相关。关于降低房颤患者血清尿酸水平是否会影响房颤的发生发展尚需要进一步研究。