冠状动脉支架植入术后抗血小板策略的研究进展

牛绍乾 张晓晴 汪雁博 李伟 傅向华

经皮冠状动脉介入术(PCI)是急性心肌梗死(AMI)的首要治疗方法，可以显著降低AMI病死率，但在植入支架后患者仍存在较高的缺血风险。2017年欧洲心脏病学会将12个月双联抗血小板治疗(DAPT)方案作为PCI后抗血小板治疗的ⅠA类推荐，并将阿司匹林联合替格瑞洛作为DAPT首选[1]。目前，国内多个指南也推荐12个月的DAPT方案，但优化DAPT方案的研究仍在进行。本文结合近年国内外研究，比较PCI后不同抗血小板策略的临床获益情况。

1 口服抗血小板药物研究

1.1 阿司匹林与吲哚布芬

1988年，ISIS-2研究[2]证实，PCI术后使用阿司匹林可使心血管死亡率下降20%，奠定了阿司匹林在冠状动脉疾病二级预防中的地位，也标志着阿司匹林的单抗时代到来。荟萃分析显示阿司匹林组较对照组严重心血管事件风险降低19%(6.69%对8.19%，P<0.01)[3]。然而，阿司匹林可引起超敏反应及消化道出血，其应用受到限制。急性ST段抬高型心肌梗死溶栓治疗的合理用药指南建议，对于阿司匹林不耐受或胃肠道反应较大的患者，可以考虑使用吲哚布芬[4]，但相关大型随机对照试验较少，需要更多的临床研究证实吲哚布芬的安全性及有效性。

1.2 P2Y12受体抑制剂

P2Y12受体抑制剂主要包括氯吡格雷、替格瑞洛和普拉格雷，国内目前主要应用前两种。比较不同P2Y12受体抑制剂的研究相对较多，PLATO研究[5]入选了18 624例急性冠脉综合征(ACS)患者，目的在于比较阿司匹林联合替格瑞洛是否优于阿司匹林联合氯吡格雷，结果显示与氯吡格雷相比，替格瑞洛可显著降低ACS患者全因死亡风险(HR=0.78,95%CI:0.69～0.89,P<0.001)，且不增加大出血风险(11.6%对11.2%,P=0.43)，但是替格瑞洛组较氯吡格雷组呼吸困难发生率升高(13.8%对7.8%,P<0.001)。由于PLATO研究主要纳入欧美人群，为进一步探究亚洲人群应用替格瑞洛与氯吡格雷的情况，KAMIR-NIH研究[6]共纳入韩国1 076例行PCI的患者，结果显示替格瑞洛与氯吡格雷在有效终点事件(住院期间心血管死亡、心肌梗死和卒中)方面无明显差异(4.2%对4.9%,P=0.499)。PLATO研究的对比研究即PHILO研究[7]共纳入了801例来自东亚地区、症状发作24 h内、计划接受PCI的ACS患者，患者随机接受替格瑞洛或氯吡格雷治疗，结果显示与PLATO研究相比，PLATO研究中替格瑞洛组的出血事件发生率相似(10.3%对11.6%)，而氯吡格雷组出血事件发生率减少(6.8%对11.2%)。COSTIC研究[8]共纳入武汉同济医院4 465例ACS患者，连续观察应用氯吡格雷或替格瑞洛PCI术后1周、1个月、6个月及12个月的不良心血管事件及出血事件，结果显示在12个月时，替格瑞洛与氯吡格雷临床获益相似，但替格瑞洛增加患者的出血风险(HR=2.22,95%CI:1.41～3.49,P<0.01)。Ma等[9]网状荟萃分析显示，对于ACS患者替格瑞洛对预防心血管死亡和全因死亡更有效，氯吡格雷在大出血方面更安全。然而，部分患者存在氯吡格雷抵抗，替格瑞洛可能导致部分患者呼吸困难，在抗血小板治疗时，必须综合考虑患者自身特点，出血与缺血的平衡，选择最合适的P2Y12受体抑制剂。

2 口服抗血小板药物剂量

2.1 阿司匹林剂量

国内外指南均推荐PCI后长期服用阿司匹林。Campbell等[10]的荟萃分析显示，高剂量(≥150 mg/d)与低剂量(<150 mg/d)的阿司匹林相比，死亡、心肌梗死和卒中等终点事件相似，但出血风险更高。CURE研究[11]共纳入12 562例非ST段抬高型ACS患者，随机给予阿司匹林联合氯吡格雷或阿司匹林单药治疗，结果显示阿司匹林低剂量组(<100 mg/d)、中等剂量组(100～199 mg/d)和高剂量组(200 mg/d)的心血管死亡、AMI或卒中发生率相似，而高剂量组的出血事件是低剂量组的2.05倍(3.9%对1.9%,95%CI:1.20～3.50,P=0.009)。CURRENT-OASIS 7研究[12]共纳入25 086例18岁以上ACS并接受PCI的患者，旨在探讨DAPT的最佳剂量，前瞻性比较了ACS患者服用低剂量(75～100 mg/d)与高剂量(300～325 mg/d)阿司匹林30 d内的心血管死亡、心肌梗死或卒中事件，结果均无统计学差异。TIFU研究[13]共纳入阜外医院1 220例接受替格瑞洛治疗的患者，研究替格瑞洛联合低剂量阿司匹林(50 mg/d)的安全性及有效性，结果显示阿司匹林50 mg/d联合替格瑞洛90 mg 2次/d与指南推荐的阿司匹林(75～100 mg/d)相比缺血获益不变而出血风险更低(OR=0.605,95%CI:0.399～0.713,P=0.001)。目前，在冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)二级预防中，更推荐相对低剂量阿司匹林(75～100 mg/d)。

2.2 氯吡格雷剂量

国内外指南推荐应用氯吡格雷75 mg/d,但患者可能存在基因变异，影响氯吡格雷的药代动力学或药效动力学，进而影响氯吡格雷的抗血小板治疗效果。ELEVATE-TIMI 56研究[14]纳入了333例PCI术后4周至6个月的冠心病患者，比较对于携带CYP2C19基因患者氯吡格雷剂量增加至300 mg/d是否有效，结果显示对于存在CYP2C19基因的患者，氯吡格雷剂量增加至225 mg/d才能发挥正常的抗血小板作用，而对于功能缺失等位基因纯合携带者，可能需要更换新型抗血小板药物。对P2Y12相关药物的预计成本-效益分析显示，在15个月的时间里，与单基因策略和无测试策略相比，多基因指导策略可产生有利的增量成本/效果比[15]。因此，对于出现反复缺血症状患者，在条件允许时可进行多基因检测以指导用药；对于存在慢代谢型CYP2C9基因的患者，建议优先考虑更换为替格瑞洛。

2.3 替格瑞洛剂量

国内外指南推荐应用替格瑞洛90 mg 2次/d，PEGASUS-TIMI 54研究[16]纳入了21 162例既往1～3年内有AMI病史的稳定型冠状动脉粥样硬化性心脏病(冠心病)患者，目的在于比较阿司匹林联合替格瑞洛延长治疗是否能减少主要不良心血管事件(MACE)的发生率。33个月的随访结果显示替格瑞洛90 mg 2次/d和60 mg 2次/d具有相同的疗效和安全性，均能显著降低稳定型冠心病患者的MACE发生率，同时不增加出血事件。Choi等[17]研究发现低剂量替格瑞洛(90 mg/d,1次或分2次口服)与氯吡格雷均有较高的血小板抑制率。Lee等[18]对东亚人群的荟萃分析显示，根据当前的证据无法确定低剂量替格瑞洛的优劣。

3 用药时长的研究

3.1 延长DAPT时长

TYCOON研究[19]共纳入897例PCI患者，比较DAPT不同时长对金属裸支架和药物洗脱支架(DES)植入患者的影响，结果显示延长的DAPT可减少支架内血栓事件发生(3.0%对0.4%,P=0.02)。Yin等[20]荟萃分析显示，与6～12个月DAPT方案相比，延长DAPT时长可使心肌梗死和支架内血栓风险降低，但大出血及全因死亡风险增加。PEGASUS-TIMI 54伴外周动脉疾病亚组研究[21]和PEGASUS-TIMI 54伴糖尿病亚组研究[22]显示，对于既往有AMI病史、合并周围血管病或糖尿病的稳定型冠心病患者，延长DAPT治疗可能实现更多获益，因此，对于高缺血风险而低出血风险患者，延长DAPT时长可能获益更多。

3.2 缩短DAPT时长

3.2.1 直接缩短DAPT时长 直接缩短DAPT时长研究相对较多，DAPT-STEMI研究[23]共纳入1 100例采用第二代DES植入术后6个月无事件发生的STEMI患者，将其分为单药抗血小板组和DAPT组，比较分组后18个月时的复合终点事件。结果显示植入新型DES后6个月的DAPT与12个月DAPT相比，2年全因死亡、心肌梗死、卒中事件均无明显差异。REDUCE研究[24]共纳入1 496例ACS患者，比较新型DES植入后短期DAPT(3个月)和标准DAPT(12个月)的疗效与安全性，结果无明显差异。然而，上述研究均有一定局限性，入选患者排除标准较多，并不适宜所有ACS患者。REDUCE研究显示在全因死亡(1.9%对0.8%,P=0.07)，心血管死亡(1.1%对0.4%,P=0.13)及支架内血栓(1.2%对0.4%，P=0.08)方面，短期DAPT组较标准DAPT组有升高趋势，如果扩大样本量或延长随访时间，可能会出现统计学差异，对于有极高缺血风险的患者，缩短DAPT可能会使患者获益减少。

3.2.2 短时DAPT后继以P2Y12抑制剂单药治疗 GLOBAL LEADERS研究[25]共纳入15 968例PCI患者，比较DAPT 1个月后继以替格瑞洛单药治疗与标准DAPT的全因死亡(3.2%对2.8%,P=0.182)、非致死性心肌梗死复合事件(4.4%对3.8%,P=0.073)、出血事件(2.1%对2.0%,P=0.77)，结果显示无明显差异。STOPDAPT-2研究[26]纳入3 045例PCI患者，比较DAPT 1个月后继以氯吡格雷单药治疗与标准DAPT的主要终点事件(2.4%对3.7%,P=0.04)与大出血、小出血(2.0%对2.5%,P=0.34;0.4%对1.5%,P=0.004)事件，结果显示DAPT 1个月后继以氯吡格雷单药治疗与标准DAPT治疗相比，主要终点事件降低，且出血风险未增加。TICO研究[27]纳入3 056例经PCI治疗的ACS患者，比较DAPT 3个月后继以替格瑞洛单药治疗与标准DAPT治疗的净不良临床事件(3.9%对5.9%,P=0.014)、大出血事件(1.7%对3.0%,P=0.019)及主要心血管事件(2.3%对3.4%,P=0.08)，结果显示DAPT 3个月后继以替格瑞洛单药治疗可减少出血事件发生。这些研究提示，对于PCI后的ACS患者，短期DAPT后继以P2Y12抑制剂单药治疗12个月，可能替代经典的DAPT。

然而，上述研究均有一定局限性，GLOBAL LEADERS研究主要纳入欧美人群，对亚洲人群是否适用尚存疑；STOPDAPT-2研究的终点设置过于宽泛，是否存在临床获益仍存在问题，同时也需要考虑氯吡格雷抵抗问题；而TICO研究则直接排除了出血风险高的患者。

4 小结

对于低缺血风险患者，≤6个月的DAPT与12个月的DAPT同样安全有效，但可减少出血风险。对于高缺血风险低出血风险患者，>12个月的DAPT可能增加患者获益。对于高缺血高出血风险患者，短期DAPT后再采用P2Y12抑制剂单药治疗可能具有更高的获益。因此，临床实践中应基于支架类型和个体风险，制定DAPT方案。