二甲双胍在心血管疾病防治中的作用

王健 刘广忠 白楠 李为民

二甲双胍通过抑制糖异生、减少肝糖输出、改善肌糖原合成、增加葡萄糖摄取和利用等降低血糖，是目前最常用的口服降糖药[1-2]。此外，二甲双胍还具有心血管保护、抗肿瘤、治疗多囊卵巢综合征、改善肠道菌群等作用[3]。研究显示，二甲双胍通过激活腺苷酸活化蛋白激酶(AMPK)/内皮型一氧化氮合酶(eNOS)通路、促进蛋白激酶B磷酸化、抗氧化等机制改善心力衰竭(心衰)、肺动脉高压、肿瘤心脏病等的预后[4-5]。

1 二甲双胍在心衰中的作用

心衰是各种心脏疾病发展的终末阶段。由于可引起乳酸酸中毒，二甲双胍既往一直被禁止用于心衰患者。近年来多项临床试验已证实二甲双胍在慢性心衰患者中的安全性。《2018年二甲双胍临床应用中国专家共识》建议二甲双胍可用于肾功能正常的慢性稳定性心衰患者，禁止用于急性和不稳定性心衰患者[2]。近期的二甲双胍说明书也已删除慢性心衰的禁忌证。细胞与动物实验提示二甲双胍通过激活AMPK及调节脂质和葡萄糖代谢改善心肌能量代谢状态，通过增加一氧化氮(NO)生物利用度、限制间质纤维化、减少晚期糖基化终产物的沉积、抑制心肌细胞凋亡、减少心肌重构和肥厚，保持左室收缩和舒张功能[6]。

Weir等[7]进行的一项队列研究纳入7 620例2型糖尿病(DM)心衰患者，传统模型的统计结果表明随访前使用二甲双胍可降低心衰恶化风险(aHR=0.76，95%CI：0.60～0.97)，而加权累计效应模型则未显示患者有明显获益(aHR=0.91，95%CI:0.69～1.20)，提示二甲双胍的累积暴露并没有降低心衰恶化的风险。一项系统评价纳入9项随机对照试验(RCT)，共分析2 486例心衰患者，结果显示二甲双胍不影响左室功能，但可以改善心肌耗氧量，同时显著降低心衰标志物N末端脑钠肽前体(NT-proBNP)水平。二甲双胍对心衰相关指标的有效调节与二甲双胍改善胰岛素抵抗和阻断促炎标志物等方面的有益作用有关[8]。Larsen等[9]的一项RCT共纳入36例胰岛素抵抗的非DM心衰患者[左室射血分数(LVEF)为(37±8)%，年龄中位数66岁]，该研究在给予患者标准心衰治疗的同时，随机选择患者给予二甲双胍(n=19)或安慰剂(n=17)治疗3个月。主要终点是心脏收缩效能的改变，以工作代谢指数(WMI)表示，通过正电子发射计算机断层显像(PET-CT)和经胸超声心动图进行评估。结果显示，二甲双胍(1 450±550)mg/d治疗组WMI水平较安慰剂组明显增加[(0.6±1.4) mmHg·mL·m-2·106对(-0.4±1.1)mmHg·mL·m-2·106，95%CI：0.1～1.8，P=0.028，相对效率提高约20%]；心肌耗氧量明显降低[(-0.76 ±1.2) L/100 g·min对(0.84±2.2)mL·100 g·min，95%CI:-2.8～-0.4，P=0.014]，两组心脏搏出功、休息和运动时射血分数、整体纵向应变和运动能力的变化无明显差异，提示二甲双胍可通过降低心肌耗氧量提高非DM心衰患者的心脏收缩效能。Gu等[10]的回顾性队列研究共纳入360例2型DM和高血压患者，根据1∶2的倾向性评分匹配，分为二甲双胍治疗组(n=130)和非二甲双胍治疗组(n=260)。在随访6年后，二甲双胍组6例、非二甲双胍组31例出现射血分数保留型心衰(HFpEF)(P=0.020)，二甲双胍对左室舒张功能和心室肥厚的改善也更为显著。Cox比例风险回归模型显示应用二甲双胍可降低新发HFpEF风险(HR=0.351，95% CI：0.145～0.846，P=0.020)。该研究提示二甲双胍长期应用对2型DM和高血压患者新发症状性HFpEF、左室舒张功能障碍和心室肥厚具有一定保护作用，可能有助于延缓HFpEF进展。既往关于二甲双胍改善心衰预后的临床试验尚未得出统一结果，尚需进一步的RCT研究来验证，尤其在非DM群体中。

2 二甲双胍在肺动脉高压中的作用

肺动脉高压(PAH)是多种病因引起肺动脉管壁重构、管腔狭窄、肺循环压力增高的一类疾病，发病机制复杂，临床治疗效果较差，预后不良。

Dean等[11]发现，二甲双胍可以降低SuHx大鼠模型的肺动脉压力值，抑制人肺动脉平滑肌细胞(hPASMC)的增殖，这可能与二甲双胍降低雌激素水平和代谢、增强肺动脉AMP依赖的蛋白激酶(AMPK)通路有关。此外，二甲双胍可降低女性hPASMC中CRTC2基因的表达水平、CYP19A1(芳香化酶)基因的PⅡ启动子活性及表达水平，同时降低下游雌激素代谢并增加磷酸化AMP依赖的蛋白激酶(pAMPK)水平。而二甲双胍对全身血压、血糖水平、心输出量、血容量、心率无明显影响，表明观察到的效应是肺特异性的。Omura等[12]研究证明，二甲双胍通过激活小鼠肺动脉内皮细胞内AMPK及减少肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、γ干扰素(IFN-γ)等血清炎性因子，改善缺氧诱导的PAH。Liu等[13]证实，二甲双胍通过抑制自噬阻止缺氧引起的大鼠PAH的发展，这一潜在机制与AMPK信号通路的激活有关。Sun等[14]发现，二甲双胍可能通过调节长链非编码RNA的表达缓解大鼠PAH。Liao等[15]将93例PAH合并先天性心脏缺陷(PAH-CHD)成人患者随机分为2组，均接受波生坦治疗(最初4周为62.5 mg，2次/d，之后调整为125 mg，2次/d)，为期3个月，试验组在波生坦之外加用二甲双胍(0.5 g，2次/d)。与波生坦单药治疗相比，试验组苯肾上腺素(PE)诱导的离体肺动脉收缩明显减弱。添加AMPK抑制剂后，试验组PE诱导的肺动脉收缩明显增强。与对照组相比，试验组肺动脉AMPK磷酸化水平明显升高(P<0.05)。动物实验和临床试验均发现二甲双胍可改善肺动脉高压，但具体机制不详。

3 二甲双胍在心肌炎中的作用

心肌炎多由病毒感染诱发，细菌等相对少见，也可由药物、结缔组织病等引起。心肌炎起病缓急不定，可快速进展导致急性心衰甚至猝死，也可慢性进展为扩张性心肌病。

Xie等[16]发现，小鼠在感染柯萨奇病毒B3(CVB3)后AMPK被激活，激活的AMPK通过抑制细胞脂质积累抑制CVB3复制，外源性棕榈酸可以部分逆转这种抑制作用，而二甲双胍具有抑制小鼠心脏CVB3早期复制和心肌损伤的能力，提示二甲双胍可以通过AMPK途径治疗病毒性心肌炎。Li等[17]发现，细菌脂多糖(LPS)可激活H9c2细胞丝裂素活化蛋白激酶(MAPK)/ c-Jun N 末端蛋白激酶(JNK)/核因子κB(NF-κB)信号通路，启动凋亡途径，造成心肌损伤。二甲双胍通过抑制p38MAPK和JNK的磷酸化水平逆转这一过程，进而抑制MAPK/JNK及其下游NF-κB信号通路的激活，抑制细胞凋亡。二甲双胍还可通过激活心肌细胞线粒体中的蛋白激酶Cε(PKCε)/干扰素调节因子4 (IRF4)信号通路保护心肌，延缓小鼠感染性心肌炎的进展[18]。Tzanavari等[19]发现，无论在LPS注射前或注射后给予小鼠二甲双胍，二甲双胍均可发挥心脏保护作用，可能主要通过促进心肌代谢、增加ATP生成、减少炎性因子等途径。上述研究说明二甲双胍可通过多种途径防治病毒性及细菌性心肌炎，但研究均为动物实验，还需要进一步临床验证。

4 二甲双胍在肿瘤心脏病中的作用

心血管损伤在肿瘤治疗中较为常见，肿瘤心脏病学成为一门新兴交叉学科。

阿霉素(DOX)被广泛用于治疗不同种类的癌症，如白血病、淋巴瘤、肺癌和乳腺癌等，是研究较多的具有心血管毒性的化疗药。二甲双胍可通过减少氧化应激、激活AMPK通路、增加心肌铁蛋白重链表达、调节自噬等机制预防DOX的心脏毒性[20]。亚砷酸是用于急性早幼粒细胞白血病的化疗药物，具有一定的心脏毒性。Wang等[21]研究发现，亚砷酸可显著增加丙二醛水平，降低抗氧化酶活性，提高白细胞介素(IL)-6、TNF-α和IL-1β水平，促进炎性反应发生。同时，亚砷酸通过提高p53、Bax水平及caspase-3的表达引发细胞凋亡。二甲双胍可通过抑制氧化应激、炎性反应和凋亡预防亚砷酸的心脏毒性。

放疗的不良反应主要是机体局部组织的辐射损伤，左胸部放疗的心脏毒性较为严重。放疗相关心脏毒性(RICT)包括急性心包炎、慢性心包疾病、冠状动脉疾病、心肌病、心衰等。Yu等[22]对2004年至2014年中国台湾癌症登记处的病例进行了回顾性队列研究，共纳入了6 993例接受辅助性放疗的早期乳腺癌患者，其中2 062例使用二甲双胍，4 931例未使用二甲双胍。Cox比例风险回归分析表明，在放疗期间使用二甲双胍可显著降低重大心脏事件的发生风险(aHR=0.789，95%CI:0.645～0.965，P=0.021)，而放疗期间使用噻唑烷二酮并没有明显降低重大心脏事件的发生风险(aHR=1.106，95%CI:0.768～1.594，P= 0.589)，提示乳腺癌早期应用二甲双胍可以降低RICT风险。

5 二甲双胍在心脏移植中的作用

心脏移植(HT)是难治性心衰的最终疗法，恶性肿瘤和DM是HT术后的常见并发症和死因。一项研究纳入237例HT术后患者，85例(36%)DM患者中48例(56%)使用二甲双胍。Kaplan-Meier生存分析表明，HT术后15年，接受二甲双胍治疗的DM患者恶性肿瘤发生率为4%，未接受二甲双胍治疗的为62%，非DM患者为27%(3组间比较，P<0.000 1)。多变量分析表明，接受二甲双胍治疗的DM患者恶性肿瘤的发生风险降低90%(HR=0.10，95%CI:0.02～0.40，P=0.001)。研究结果提示二甲双胍治疗与HT术后恶性肿瘤发生风险的显著降低独立相关[23]。

心脏移植物血管病变(CAV)是HT术后的主要死因。一项队列研究纳入103例在1994年至2018年间接受HT治疗的DM患者，53%的患者使用二甲双胍。主要终点是无CAV和存活，次要终点是合并终末CAV或心血管死亡。Kaplan-Meier生存分析显示，经过20年随访，二甲双胍组的CAV率低于非二甲双胍组(30%对65%，P=0.044)。二甲双胍组合并CAV或心血管死亡风险低于非二甲双胍组(32%对68%，P=0.01)。对年龄和共病情况进行调整后，多变量分析显示，二甲双胍治疗使CAV进展风险降低90%(95%CI:0.02～0.46，P=0.003)，使CAV或心血管疾病死亡风险降低91%(95%CI::0.02～0.42，P=0.003)。该研究局限于单中心试验，研究样本相对较小，并不是所有可能的混杂因素都被记录在内[24]。Chin等[25]发现，在HT鼠模型中，二甲双胍通过激活AMPK显著降低术后第1天和第8天移植心脏的心肌凋亡。术后第52 d的检测发现，二甲双胍预处理可明显改善移植鼠的心脏功能，降低CAV，提示二甲双胍与急性缺血再灌注损伤减少和慢性排斥反应减少存在相关性。

6 二甲双胍在心血管疾病药物不良反应中的作用

心血管用药和停药均会引起不良反应，对这些不良反应进行防治尤为重要。胺碘酮常用于心房扑动、心房颤动(房颤)的转复，但过量使用胺碘酮可产生许多不良反应，包括间质性肺疾病、恶性心律失常、甲状腺功能亢进(甲亢)和甲状腺功能减退等。这些不良事件可能与氧化应激和线粒体功能障碍有关。Kinoshita等[26]对FAERS数据库6 153 696份胺碘酮应用不良事件报告进行了分析，用报告优势比(ROR)和信息成分(IC)表示相关性。通过分析整个数据集，发现二甲双胍与间质性肺疾病呈显著负相关(ROR=0.84，95%CI:0.79～0.90，IC=-0.24，95%CI:-0.33～-0.15)。在子集数据的分析中，二甲双胍与甲亢(ROR=0.62，95%CI:0.43～0.89，IC:-0.63，95%CI:-1.14～-0.11)、间质性肺疾病(ROR=0.43，95%CI:0.33～0.57，IC:-1.09，95%CI:-1.49～-0.69)呈负相关。Logistic回归分析显示二甲双胍与胺碘酮相关的甲亢和间质性肺疾病呈负相关(ROR=0.46，95%CI:0.34～0.62)。该研究提示二甲双胍可降低胺碘酮治疗患者甲亢和间质性肺病的发生风险。

他汀类药物的常见不良反应是他汀类相关肌肉症状(SAMS)和新发2型DM。25%的他汀类药物使用者有肌肉症状，导致许多患者改用较低剂量或低效力的他汀类药物，甚至停药。线粒体功能障碍和Atrogin-1激活可能是导致SAMS的原因[27]。Elsaid等[28]发现，二甲双胍可通过活化AMPK、激活过氧化物酶体增殖物激活受体共激活因子-1α(PGC-1α)和抑制Atrogin-1生成对肌肉损伤起到防治作用。该研究显示了二甲双胍对SAMS的可能作用，但目前尚无临床研究支持。

7 二甲双胍在其他心血管疾病中的作用

研究显示，二甲双胍的使用与腹主动脉瘤发生率的降低、增长率的减缓及不良事件的减少有关[29]。二甲双胍可通过激活沉默信息调节因子1(Sirt1)，抑制同型半胱氨酸诱导的内皮素受体和血管平滑肌细胞NF-κB表达，降低血压，延缓动脉粥样硬化的发生发展[30]。二甲双胍还可上调心外膜脂肪组织中过氧化物酶体增殖物激活受体γ(PPARγ)/脂联素(APN)表达，下调促炎性脂肪因子的表达[31]，激活AMPK通路，减少房颤犬模型心肌细胞间缝隙连接的下调[32]，降低房颤易损性和心房纤维化，二甲双胍可能是预防和治疗房颤的一种潜在的治疗选择。