海洋天然产物喹啉类生物碱的生物活性研究进展

李林喆，姚 彤，毛联岗，顾 娜，季春伟，张珍明,4，李树安,4*

(1.江苏海洋大学海洋科学与水产学院，江苏 连云港 222005；2.江苏海洋大学环境与化学工程学院，江苏 连云港 222005；3.连云港杰瑞药业有限公司，江苏 连云港 222006；4.江苏省海洋资源开发研究院，江苏 连云港 222005)

喹啉类化合物具有优良的药理活性，在医药化学、农药等领域应用广泛。据统计，用于临床试验及已上市的喹啉类化合物有301个，具有抗肿瘤活性的有93个，其中9个是我国一类新药[1]。含有喹啉类母核的化合物，如马来酸来那替尼、伯舒替尼、盐酸安罗替尼和盐酸伊立替尼等上市药物被用于癌症的治疗，但耐药性的出现及新药研发的需要使得传统的陆源动植物喹啉类生物碱已不能满足需要。因此，研究者将目光投向了海洋这一天然药源宝库。海洋具有高盐、高压、低温、缺氧的极端环境，蕴含化学结构新颖、作用机制独特、生物活性多样的天然产物喹啉类生物碱[2]。作者对近年来131个海洋天然产物喹啉类生物碱进行归纳整理，重点对24个具有代表性化学结构的喹啉类母核生物碱按照其生物来源进行分类综述。

1 海洋天然产物喹啉类生物碱的来源及生物活性

1.1 从海绵中分离提取的喹啉类生物碱

Dijoux等[3]首次从斐济海绵Zyzzya中分离提取出Makaluvamine A(1)和Veiutamine(2)；同年，从印度尼西亚海绵Histodermdlasp.中分离得到Makaluvamine G(3)。Antunes等[4]发现，Makaluvamine A对人结肠癌细胞株HCT-116、人胰腺癌细胞株PANC-1和鼠白血病细胞株P388有明显的细胞毒性，IC50值分别为0.26 μg·mL-1、0.09 μg·mL-1和0.4 μg·mL-1；Makaluvamine G对RNA、DNA和蛋白质的合成具有抑制作用，IC50值分别为5.02 μg·mL-1、5.02 μg·mL-1和7.02 μg·mL-1[5]；Veiutamine对25种细胞株的平均IC50值为0.12 μg·mL-1，对实体瘤具有一定的选择性。值得注意的是，Veiutamine对人结肠癌细胞株HCT-116的IC50值为0.3 μg·mL-1，相比于其结构相似的Makaluvamine D(IC50值为 2.0 μg·mL-1)的抑制活性高出近7倍[6]。

研究者从Aaptos海绵[7]和Suberites海绵[8]中分离提取出Aaptamine(4)，该生物碱具有多种生物活性，研究表明，其对β-肾上腺素受体有拮抗作用；对不同肿瘤细胞系，如鼠白血病细胞株P388、人口腔上皮癌细胞株KB16、人宫颈癌细胞株HeLa和人骨肉瘤细胞株MG63等有细胞毒性；对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、鳗弧菌和酵母念珠菌具有抑制效果；具有一定的抗HIV-1病毒活性。除此之外，Aaptamine还显示出抗抑郁活性。

Sorek等[9]从坦桑尼亚Pemba岛海绵Neopetrosiasp.中分离提取出Njaoamine G(5)和Njaoamine H(6)，这两种生物碱均为盐水虾毒素蛋白，LD50值分别为0.17 μg·mL-1和0.08 μg·mL-1。

从海绵中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图1。

图1 从海绵中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.1 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from sponges

1.2 从海鞘中分离提取的喹啉类生物碱

从斐济海鞘Clavelina中分离出Wakayin(7)，首次证明了吡咯亚醌类生物碱的分离提取不局限于海绵[10]。该生物碱是拓扑异构酶Ⅰ和Ⅱ抑制剂，也是一种强力DNA结合剂，体外对人结肠癌细胞株HCT-116具有有效的细胞毒性；同时也存在抗菌活性，对枯草芽孢杆菌的MIC值为0.3 μg·mL-1[11]。

Pelss等[12]从北海海鞘Clavelinalepadiformis和大堡礁海鞘Aplidiumtabascum中分离提取出十氢喹啉生物碱Lepadin A(8)和Lepadin F(9)，其中Lepadin A对癌细胞系具有细胞毒性，Lepadin F具有抗疟原虫和抗锥体病活性。

Shao等[13]从冲绳岛海鞘中分离提取出Cystodytin A(10)和Cystodytin B(11)，这两种生物碱表现出明显的抗肿瘤生物活性，其混合物对鼠白血病细胞株L1210有较高的细胞毒性，IC50值为0.24 μg·mL-1。同时，对鼠白血病细胞株P388也具有一定的细胞毒性，IC50值为50 ng·mL-1。

Carroll等[14]从温带澳大利亚海鞘Aplidiopsisconfluata中分离出Aplidiopsamine A(12)，该生物碱表现出对耐氯喹的恶性疟原虫生长的高度抑制作用而对人体细胞低毒的特点。

从海鞘中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图2。

1.3 从海洋微生物中分离提取的喹啉类生物碱

1.3.1 放线菌

从巴哈马群岛的海洋沉积物中分离出链霉菌属CNR-698，并从中分离出Ammosamide A(13)和Ammosamide B(14)，两者具有不同于其它天然产物的靶向位点——肌球蛋白[15]，对人结肠癌细胞株HCT-116有明显的细胞毒性，IC50值分别为0.10 μg·mL-1和0.09 μg·mL-1[16]。同时，两者对在某些癌症患者中显著升高的苯醌还原酶2酶系(QR2)也有较强的抑制作用，IC50值分别为7.09 ng·mL-1[17]和17.79 ng·mL-1[18]。

图2 从海鞘中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.2 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from ascidians

从海洋放线菌StreptomycesvariabilisSNA-020、链霉菌Streptomycessp.KY11783和热带盐水孢菌SalinisporatropicaCNB-440中均能分离提取出Lymphostin(15)[19]。Miyanaga等[20]研究发现，Lymphostin对雷帕霉素靶蛋白(mTOR)的IC50值为0.53 ng·mL-1，对人雄激素依赖性前列腺癌细胞株LNCap和人乳腺癌细胞株MDA-468也具有细胞毒性，对应的IC50值分别为11.79 ng·mL-1和4.34 ng·mL-1。

Hassan等[21]从加利福尼亚州拉荷亚海底沉积物中分离出链霉菌菌株，经16S rDNA序列分析鉴定为菌株CNP975，并从中分离出Actinoquinoline A(16)和Actinoquinoline B(17)。研究发现，Actinoquinoline A和Actinoquinoline B对花生四烯酸炎症途径酶环氧化酶1和2有显著的抑制作用，IC50值分别为3.07 μg·mL-1、0.86 μg·mL-1和1.97 μg·mL-1、0.57 μg·mL-1。

Le等[22]从加利福尼亚州拉荷亚海底沉积物中分离出链霉菌CNQ-490，并从中分离提取了Lodopyridone B(18)。BACE1具有诱导阿尔茨海默氏症的神经毒性，研究发现，Lodopyridone B对BACE1有剂量依赖性的轻微抑制作用，IC50值为55.91 μg·mL-1，表明该生物碱具有抗阿尔茨海默氏症的活性。

从放线菌中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图3。

图3 从放线菌中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.3 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from Actinobacteria

1.3.2 假单胞菌

在从海绵Homophymiasp.中分离的假单胞菌1531-E7的次生代谢产物中也发现了多种喹啉类生物碱，其中2-十一烷基-4-喹诺酮(19)对HIV-1病毒和金黄色葡萄球菌具有抑制活性[23]。Kim等[24]从韩国东海海水中分离的假单胞菌M2中也分离提取出了该生物碱。

从假单胞菌中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图4。

图4 从假单胞菌中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.4 Chemical structural formula of quinoline alkaloids isolated from Pseudomonas

1.3.3 海洋蓝藻

Rickards等[25]首次从海洋蓝藻Calothrix中分离提取出Calothrixin A(20)和Calothrixin B(21)，并发现两者对人宫颈癌细胞株HeLa具有细胞毒性，相应的IC50值分别为0.013 μg·mL-1和0.10 μg·mL-1。同年，Smithet等报道了这两种生物碱可抑制疟疾菌株的生长，对氯喹抗性疟疾菌株恶性疟原虫FCR-3的IC50值分别为0.018 μg·mL-1和0.054 μg·mL-1。研究发现，Calothrixin A对枯草芽孢杆菌具有抗菌活性，在浓度为5.04 μg·mL-1时可完全抑制其生长。Chen等[26]研究了Calothrixin A对人T细胞淋巴瘤Jurkat凋亡的影响，其诱导细胞死亡和诱导细胞凋亡的IC50值分别为0.50 μg·mL-1和0.19 μg·mL-1。

从加勒比海库拉索岛收集的海洋蓝藻Lyngbyamajuscula的脂质部分分离得到一类海洋天然产物喹啉类生物碱4,8-二甲基-6-O-(2，4-二-O-甲基-β-D-吡喃木糖基)-羟基喹啉(22)。Phanumartwiwath等[27]开发了一种合成正交保护型D-木糖-1-硫醚的通用方法，对生物碱22进行了全合成(图5)，甲硅烷基迁移在合成中起关键作用，同时也证实了其结构和绝对构型。

从海洋蓝藻中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图5。

图5 从海洋蓝藻中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.5 Chemical structural formulas of quinoline alkaloids isolated from marine algae

1.4 从珊瑚中分离提取的喹啉类生物碱

郑其煌等[28]从中国南海软珊瑚Sinulariapolydatyla中分离提取出新的4-喹啉酮类生物碱7-羟基-8-甲氧基-4(H)喹啉酮(23)，该生物碱具有广谱的生物活性，如抗癌、抗菌、解热镇痛、镇咳平喘、抗神经失常、抗变态反应等。

从珊瑚中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图6。

图6 从珊瑚中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.6 Chemical structural formula of quinoline alkaloids isolated from coral

1.5 从海洋苔藓虫中分离提取的喹啉类生物碱

海洋苔藓虫Flustrafoliacea已被证明是独特的溴取代生物碱的丰富来源。Wulff等[29]从中分离出7-溴-4-(2-乙氧基乙基)喹啉(24)，这是第一个天然存在的溴取代喹啉。

从海洋苔藓虫中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式见图7。

2 结语

在作者整理的131个海洋喹啉类生物碱中：从生物来源看，喹啉类生物碱广泛存在于海洋动植物以及微生物中，海绵和放线菌是其分离提取的主要来源(图8)；从化学结构看，吡咯并[4,3,2-de]喹啉母核生物碱占46.9%，该类生物碱具有巨大的药物开发潜力；从生物活性看，82.1%的海洋天然产物喹啉类生物碱都具有生物活性，以细胞毒性为主，22.7%的海洋天然产物喹啉类生物碱同时具有多种生物活性，说明不同活性之间可能有共同的作用模式(图9)。

图7 从海洋苔藓虫中分离提取的喹啉类生物碱的化学结构式Fig.7 Chemical structural formula of quinoline alkaloids isolated from Flustra foliacea

图8 海洋天然产物喹啉类生物碱的来源Fig.8 Sources of marine natural product quinoline alkaloids

图9 海洋天然产物喹啉类生物碱的生物活性分类Fig.9 Classification of biological activities of marine natural product quinoline alkaloids

我国拥有广阔的海域和富饶的海洋资源，但是仅有2个喹啉类生物碱分离提取于我国海洋生物，较之国外在此领域的研究尚有差距。基于喹啉类生物碱具有较高的药用价值，海洋天然产物喹啉类生物碱在新药特别是抗肿瘤新药的开发值得进一步研究。