帕金森病非运动症状研究现状

张 贺 姜立刚

1）北华大学附属医院，吉林 吉林132011 2）吉林医药学院附属医院，吉林 吉林132000

研究显示PD 患者非运动症状的发生与患者年龄、病程、病势、治疗PD药物有一定相关性［1-2］。随着社会、生态环境的变化及老龄化社会的到来，帕金森病的发病率及患病率呈明显上升趋势，以往文献报道帕金森病全人群患病率约0.3%［3］。2014年的一项Meta分析显示，中国全人群患病率约190/10万，预计到2030 年PD 患者人数将达到500 万。通过对帕金森病进行流行病学调查能更好地把握疾病的诊断、预防及治疗［4］。

1 NMS的病理生理基础

目前研究中关于NMS 的起因尚无明确的定论，有研究者表示可能与帕金森病的发病机制有关。BRAAK 等［5］在2003 年提出了相关的假说，对PD 的病理演变过程、病人的运动症状以及病程中的非运动症状之间的关系等给出了较为合理的解释。根据假说，在病变累及中脑黑质从而出现运动症状的前期，患者脑内的α-突触共核蛋白（α-Syn）主要累及嗅球，导致患者出现嗅觉障碍，累及迷走神经背侧运动核时患者通常出现吞咽困难症状，当累及丘脑、延髓或脑桥时则通常出现疼痛、睡眠障碍［6］。随着病程的进展，当累及大脑的边缘系统等时，PD 患者通常出现精神症状（抑郁、躁狂或情感障碍等），严重者可能出现痴呆。

2 非运动性症状定义、分类及研究现状

在PD一系列症候群中，一类不直接影响患者运动症状的症候群，称之为非运动症状，主要包括感觉症状、睡眠障碍、自主神经系统症状和精神神经症状［8］。

2.1 感觉症状感觉症状主要有嗅觉障碍和疼痛。嗅觉障碍主要是对味道的识别、感知及回忆功能的减弱。PD 患者嗅觉障碍发生率高达80%～90%，病因病理上，BRAAK 等［5］认为嗅觉障碍是嗅球及前部嗅神经核变性。临床评价常用嗅觉减退量表。疼痛通常表现为骨骼肌疼痛、运根性疼痛，以及难以缓解的中枢性疼痛等，其中以骨骼肌疼痛最为多见，发生率60%～70%［9］。PD 疼痛病因复杂，资料显示病理是由于广泛的路易小体变性影响到中枢疼痛系统。有研究表明部分多巴胺能药物，如左旋多巴可能会提高PD患者的疼痛阈值，从而使患者耐受一定的疼痛感觉［10］。

2.2 睡眠障碍睡眠障碍包括失眠、睡眠破碎、梦境生动、腿部躁动、快速眼动期睡眠行为紊乱（rapid eye movement sleep disorder，RBD）和白天过度嗜睡。研究表明患者间断睡眠主要是由于丘脑皮质通路受损或累及中枢系统睡眠结构，此类睡眠障碍是PD 患者最早发生、持续时间较长的睡眠障碍类型。临床评价为埃普沃思睡眠表。失眠主要表现为难以入睡、频繁的觉醒、早醒，晚期患者多数合并自主神经功能受损，夜尿增多，都可以导致患者失眠。日间过度睡眠：ABBOTT等［11］认为其主要与PD疾病本身、药物的应用有关。快速眼动睡眠期（rapid eye movement sleep，REM）行为障碍：资料显示约1/3 的患者在快动眼睡眠期进入深度睡眠后，骨骼肌失去张力，会产生不自主运动，有可能会伤及自己或他人，也可表现为不自主地言语，其发生率25%～50%。病理考虑与巨细胞网状核、旁正中核、脚间核及黑质等脑干神经核团和基底核之间关联的病变有关。氯硝西泮（氯安定）可缓解上述症状。临床评价主要是PD 睡眠量表、匹兹堡睡眠量表。

2.3 自主神经功能紊乱主要有胃肠功能症状（便秘、吞咽障碍）、心血管的调节功能减退、泌尿症状、机体体温调节的异常［12］。临床评价是帕金森特异自主神经症状评定量表。胃肠功能障碍：便秘、吞咽困难及流口水。帕金森病患者大部分在疾病确诊前都会有便秘症状，但通常被患者本人及家属甚至是医生忽视，且该症状持续时间很长。由于支配胃肠道平滑肌的迷走神经受累以及患者平素活动减少，肢体僵硬，都可以引起便秘。此外，治疗帕金森病最常用的药物多巴胺类替代药物，如息宁、美多芭以及抗胆碱能药物盐酸苯海索都可以有这些方面的不良反应，发生率约为70%。病理上主要是迷走神经背核受损，此处副交感神经支配食管下段以及结肠左曲段，影响了患者的消化功能［13］。目前多给予对症治疗，以缓解患者胃肠道不适为主要目的，主要建议患者改变不良的生活习惯，定时排便；维持健康的饮食习惯，补充蔬菜、水果；慎重选择可加重胃肠道功能障碍的抗帕金森药物，必要时可减量、更换或停用上述药物。流口水：PD 患者动作迟缓，进食时吞咽减慢会导致口腔中唾液聚积外溢，发生率在30%左右，还有部分患者头部经常向下或嘴唇闭合不严，使流涎加重。有资料显示胆碱能神经的亢进或可引起唾液分泌的增加，严重影响日常生活时可行肉毒素唾液腺封闭。吞咽功能失调：吞咽困难最常见，发病率可达30%以上，考虑是迷走神经的功能失调。心血管调节障碍：体位性低血压（PH）、心律失常及进食后血压降低。PH 是指患者在仰卧位15 min 后改为站立位5 min 的姿势变化中收缩压通常下降20 mmHg以上，而舒张压通常降低10 mmHg以上，患者出现头晕、视物模糊、乏力甚至晕厥，PDPH 发生率20%～50%。病理考虑与交感神经受损后压力反射障碍有关［14］。盐酸米多君片可改善上述症状。进食后低血压是指PD 患者开始进食后，测得血压缓慢下降，在之后的半小时左右降至最低，而后渐渐恢复正常。泌尿生殖功能症状：患者多出现尿频尿急、夜尿增多以及尿失禁等表现，多在PD 晚期出现，发生率57%～83%，且与年龄及病程呈正相关。病因病理考虑疾病累及脑桥的排尿中枢。多巴胺能药物左旋多巴及深部脑刺激可缓解上述症状［15］。便秘是PD 患者的非运动症状中自主神经功能障碍中最常见的症状之一，大部分患者在初期可出现便秘，甚至在疾病中的任何时期都有可能发生。病理可能是副交感神经功能障碍和睾酮减少。昔多芬、多巴胺受体激动剂对便秘有缓解效果，通常嘱患者进食易消化的食物。体温调节异常：PD 患者常常自诉排汗异常，如头颈部汗液增多，但下肢皮肤又较干燥，对冷热变化耐受降低，考虑由交感神经病变导致。左旋多巴或左旋多巴受体激动剂对部分患者汗液分泌异常有效。

2.4 神经精神异常主要有情感障碍、精神类症状、认知功能障碍。情感障碍：PD情感障碍主要表现为抑郁、焦虑、淡漠等症状［16］，且PD抑郁近半数的患者伴焦虑、易激惹，其发生率高达40%～50%，考虑与边缘系统的多巴胺能以及肾上腺素能转运体分泌减少有关，所以患者通常同时出现焦虑与抑郁症状［17］。但PD患者的某些精神症状，如精神运动迟缓及面部表情减少等与抑郁症状较为相似，临床诊断中难以区分，目前尚缺乏统一的诊断标准，所以PD 患者抑郁的诊断率极低。焦虑发生率常高达40%［18］，惊恐发作和社交恐惧较为常见。研究表明若焦虑发生在运动症状之前，通常可导致运动症状的加重或提前发生，治疗可考虑重度抑郁的治疗方案。临床评价为汉密尔顿抑郁量表、蒙哥马利抑郁量表［19］。精神症状主要表现为幻觉、刻板行为及冷漠等。PD的幻觉主要表现为思维的混乱和不连贯，很难区分真伪［20］，发病率高达40%。病变影响路易小体，导致上述精神症状。抗精神病药物的治疗以及其他相关因素结合可导致上述症状，取决于患者的状态和接受程度。临床评价主要是PD 精神症状评分量表、PD 精神症状问卷［21］。PD 幻觉的临床评价主要通过迈阿密大学关于PD 幻觉的问卷调查进行。刻板印象行为是简单的行为，没有明确的定义，没有中心，不能改变，并以固定的频率重复。考虑与患者之前的职业及爱好有关。患者通常首先出现噩梦，随着疾病的进展患者可出现方向感缺失、幻觉、躁狂和妄想等症状［22］。冷漠也是一种常见的精神症状，甚至可能出现在疾病确诊之前，发病率可达20%以上，在给予多巴胺能药物治疗后可缓解［23］。认知障碍：患者注意力和执行能力的下降，削弱了日常功能。患者记忆缺陷是部分的，语言功能保持，但找词困难，言语流利性明显降低［24-26］。临床认为轻度认知障碍是帕金森痴呆的潜在表现。帕金森痴呆患者自由回忆受影响严重，且进行性加重。临床评价主要是PD认知功能评定量表和蒙特利尔认知功能评定量表。PD患者痴呆的发生通常考虑与发病年龄、家族中有无痴呆史、既往是否因锥体外系受损而出现相应的智能症状及服用抗PD药物后出现的精神症状有关［27］。重酒石酸卡巴拉汀（艾斯能）临床中被证实有效［28］。

3 总结与展望

研究表明PD可以累及患者全身多个系统，多数患者在出现运动症状之前即可发生非运动症状，且通常多种类型共存，部分非运动症状较明显，部分则较为隐蔽，难以察觉［29-30］。多项研究已明确PDNMS是决定患者生活质量的关键因素［31-32］。尽早发现非运动症状，对患者及患者家属来说都有非常肯定的意义。目前诊断PDNMS 的困难在于需要一组经过验证和可靠的量表，这些量表对每一组NMS 症状可以分别评定。评估量表NMSQuest 是目前临床上应用最广泛也是最常见的非运动症状评估量表［33］。2006年美国神经病学会发表的循证医学指南对部分NMS（包括抑郁、精神症状和痴呆）适用的评估量表也作出了相应规定［34］。尽早识别非运动症状，针对缺乏典型运动症状的患者及时给予相应干预，可以有效延缓疾病进展，提高患者在PD病程中的生存质量，为进一步制定相应的治疗方案提供有效的指导。