癫痫共患偏头痛的研究进展

李 昕 孙雅萍△ 张 鸿

1）沈阳市第四人民医院，辽宁 沈阳110031 2）中国医科大学附属盛京医院，辽宁 沈阳110031

癫痫是最常见的严重脑部疾病之一，影响着全球7 000 多万人口［1-3］，异常放电神经元位置及波及范围的不同，导致癫痫发作形式也各不相同，可表现为意识、运动、感觉及自主神经功能障碍等。偏头痛是常见的慢性神经血管性疾病，具有反复发作性，多为中至重度偏侧搏动性头痛，可伴有自主神经系统功能障碍如恶心呕吐，畏光畏声等；其中先兆偏头痛以视觉先兆最为常见，其次为感觉先兆，言语及运动先兆。偏头痛常与脑卒中、癫痫、眩晕、焦虑抑郁及心血管疾病等存在共病关系。

偏头痛是最常见的癫痫共患病之一。两种或多种独立疾病共同发生，称之为共患病，简称共病。自19 世纪开始，癫痫和偏头痛在临床表现方面的相似性逐渐被人们发现。近年来对于二者共病的研究也越来越多，我国目前的诊疗现状是，人们对于癫痫及偏头痛的认知及治疗不足，尤其偏头痛患者的就诊率偏低，止痛药使用过度而预防性治疗不足。癫痫共患偏头痛不仅会增加癫痫发作频率、降低治疗效果、进展为药物难治性癫痫概率大大增加，偏头痛临床表现也更加严重。

本文总结了近年来国内外癫痫及偏头痛共病的文献，从流行病学，发病机制，诊断，治疗方面进行综述。希望借此可以提高临床医师的认识，提高癫痫共患偏头痛的诊断率，避免漏诊，同时规范治疗，改善患者预后。

1 流行病学

癫痫的终生患病率高达4%，各年龄段成人的患病率为0.4%～1%，癫痫患者性别比例差异不明显［4］。偏头痛全球发病率约14.7%，我国人群发病率为9.3%，男女发病比例为1∶3［5］。偏头痛早在儿童时期便可出现，男孩更为常见，进入青春期后转为女性为主，患病率在25～55 岁达到顶峰，绝经后逐渐下降［6-7］。发病率研究表明，癫痫患者偏头痛的患病率为14%～24%，偏头痛患者癫痫的患病率为1.1%～17%，均高于一般人群患病率［8］。新诊断为局灶性癫痫的患者偏头痛筛查结果，约1/5呈阳性［9］。其中，有先兆偏头痛较无先兆偏头痛共患风险更高，这可能与有先兆偏头痛更易确诊有关［10］。

2 发病机制

2.1 遗传学因素癫痫和偏头痛都是高度遗传性疾病，特别是特发性癫痫和先兆偏头痛［11］。二者之间的遗传联系在家族性偏瘫偏头痛（Familial hemiplegic migraine，FHM）中尤为明显。研究表明，FHM 中共有三个基因突变与癫痫相关，分别为CACN1A（FHM1型）、ATP1A2（FHM2型）、SCN1A（FHM3型）。CACN1A 基因编码P/Q 钙离子通道的α1 亚基，位于19号染色体上。通过增加钙离子流动刺激突触前膜调节神经递质释放，同时参与5-羟色胺和谷氨酸的释放。CACNA1A 基因突变可能损害钙通道功能，导致癫痫发作［11］。ATP1A2 基因位于1 号染色体，编码Na+/K+-ATP酶α2亚基，ATP1A2基因突变时Na+/K+-ATP 酶与K+亲和力下降，通过增加细胞外K+浓度增强神经元兴奋性，同时影响谷氨酸清除，导致皮层扩展性抑制（cortical spreading depressing，CSD）和癫痫发作［4］。SCN1A基因位于2号染色体，编码电压门控钠通道的α1 亚基，主要位于脊髓和大脑皮质，与动作电位调节密切相关［11］。SCN1A 基因突变在所有类型的癫痫中都很常见，不同的突变类型对通道功能的影响不同［12］。现有研究发现，9种SCN1A基因错义突变可引发FHM3，其中Q1489K、L1649Q、I1498M、F1661L、L1624P 基因突变仅与FHM3 有关，而L263Q、T1174S、Q1489H、L263V基因突变与FHM3和癫痫相关。SCN1A 基因突变导致钠通道功能增强，加速钠通道失活的恢复，延长动作电位时间，进而提高神经元兴奋性。

近年研究发现PRRT2基因突变在良性家族性婴儿癫痫患者中很常见，可能是引发癫痫共患偏头痛的致病基因［13］。PRRT2 基因突变可能会损害SNAP25，进而影响Cav2.1 通道活性，引起神经元兴奋性增高，进而导致癫痫及偏瘫性偏头痛［14］。

2.2 神经生物学因素

2.2.1神经递质及离子通道异常机制：癫痫是一种典型的离子通道疾病，通过调控抑制性神经递质及兴奋性神经递质影响癫痫发作［11］。离子通道或神经递质基因的突变，是导致癫痫和偏头痛共病的重叠机制［15］。FHM致病基因已证实与离子通道有关。5-羟色胺能功能障碍也可能是癫痫和偏头痛的共同特征［16］。HASLER 等［17］发现癫痫病灶中受体的减少，进一步支持了5-羟色胺在癫痫发作中的作用。5-羟色胺被认为在偏头痛的发病机制中起着重要作用，5-羟色胺持续偏低与慢性难治性偏头痛有关。

2.2.2 内分泌因素：研究发现，癫痫共患偏头痛与月经周期和性激素有关，两者之间相互作用复杂，月经期癫痫患者癫痫发作频率随雌激素和孕激素水平的波动而变化［18］。1972 年SOMERVILLE 首次提出“雌激素戒断假说”认为月经期偏头痛是由月经前黄体后期雌激素下降引起［19］。女性偏头痛患者黄体分泌高峰期后2 d 的雌激素绝对下降率明显高于无偏头痛者，雌激素水平迅速下降使神经内分泌系统更容易受到常见诱发因素的影响，如压力、睡眠不规律、某些食物和酒等［20］。雌激素亦可调节神经递质和神经肽的活性，如5-羟色胺、多巴胺、阿片肽和神经肽Y等。大多数月经相关偏头痛无先兆，呈低雌激素状态，避免雌激素的大幅度下降可改善月经相关偏头痛。约2/3 有偏头痛病史的女性患者随生理性绝经而改善［21］。

2.3 皮层扩展性抑制皮层神经元过度兴奋可进展为神经元同步电活动，达到一定阈值后可触发癫痫发作，亦可进展为CSD，引起偏头痛先兆［11］。CSD 被认为与癫痫和偏头痛发病密切相关。Laeo首次提出CSD理论，当皮质受到有害刺激时，枕叶脑电活动下降，降至2～5 mm·min-1时形成神经电活动抑制带，向周围皮质扩散，并伴随跨膜离子梯度改变，大量Na+、Ca2+内流，K+、谷氨酸等神经递质外流。CSD 可触发三叉神经血管系统，引起降钙素基因相关肽、P 物质等神经肽释放，激活中枢敏感和疼痛通路［22］。CSD与癫痫发作的机制尚未完全明确。尽管MARIUS等［23］在动物实验中发现CSD 可触发癫痫样活动，但有学者认为癫痫发作促进CSD 的可能性更大，而非CSD 促进癫痫发作。与偏头痛诱发的癫痫患者相比，癫痫患者更易出现发作期或发作后偏头痛，更好地支持这一观点［24］。

2.4 线粒体因素研究发现，线粒体DNA（mtDNA）或核DNA（nDNA）突变引起的线粒体疾病可同时伴有癫痫和偏头痛。80%的线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作（MELAS 综合征）是由mtDNA 第3243位点发生A到G的点突变（A3243G）所致。90%的患者会出现反复癫痫发作，以单纯部分性发作伴或不伴继发全面性发作最常见［25］。54%～91%的患者出现头痛症状，以典型偏头痛或无视觉先兆的普通型偏头痛为主［26］。POLG（编码线粒体DNA聚合酶）、C10ORF2（编码线粒体解旋酶）亦可能是引发癫痫与偏头痛的共同致病基因，但具体机制尚不明确［27］。

2.5 外界因素癫痫和偏头痛均受外界因素影响，如睡眠不规律、闪光、酒精、情绪变化等。创伤性脑损伤、脑卒中等脑部疾病亦可出现此共患病。综上所述，癫痫共患偏头痛应为多因素共同作用的结果，而非单一因素影响。

3 临床特点

癫痫及偏头痛的临床特征具有高度重叠性，增加了诊断难度［28］。具体表现在以下几个方面：（1）两者均为发作性疾病；（2）均可由压力、睡眠缺乏等环境因素诱发；（3）大多受遗传因素影响；（4）均有短暂性神经功能缺损，癫痫患者以阳性症状为主，而偏头痛以阴性症状为主；（5）均可出现自主神经功能障碍和心理障碍；（6）均可观察到脑电活动异常；（7）发作期均可出现精神混乱。

4 诊断及分类

诊断癫痫共患偏头痛应同时符合癫痫和偏头痛的诊断标准。沿用国际头痛疾病分类第3版（ICHD-3）中的分类［29］，将其分为偏头痛癫痫、癫痫发作期头痛和癫痫发作后头痛［31］。

5 治疗

降低发作强度及发作频率，避免不良反应，改善生活质量是治疗的首要目的。结合癫痫及偏头痛的治疗特点，分为急性期治疗以及预防性治疗［30］。

5.1 急性期治疗应在症状出现后立即用药。治疗首选NSAIDs类药物［30］，麦角类和曲普坦类药物主要用于严重的偏头痛发作，曲普坦类药物安全性及疗效均优于麦角类。但曲普坦类药物可能加重癫痫发作，因此在癫痫共患偏头痛患者中应避免使用［31］。癫痫合并偏头痛持续状态治疗首选丙戊酸钠静点。

5.2 预防性治疗包括以下情况时，建议考虑预防性治疗［2］：（1）发作频繁（尤其是＞1次/周）严重影响日常工作和生活；（2）因不良反应和禁忌证无法进行急性期治疗，或急性期治疗无效；（3）可导致永久性神经功能缺损的特殊类型偏头痛，如偏瘫性偏头痛等。预防性治疗遵循小剂量、单药治疗原则，缓慢加至合适剂量，注意药物不良反应。偏头痛发作频率降低50%以上作为治疗有效的标准。

丙戊酸钠和托吡酯是FDA批准用于治疗偏头痛的抗癫痫药物，二者疗效相当，无严重不良反应，是癫痫合并偏头痛患者预防性药物治疗的首选［32］，也是目前已获得研究证据支持的，可明确用于治疗癫痫共患偏头痛的单一药物［33］。使用过程中应注意，对于有个人或家族心理障碍病史的癫痫患者，托吡酯在高剂量时可增加其患抑郁的风险。丙戊酸钠为广谱抗癫痫药物，应用广泛，但因致畸作用及对女性生殖系统的影响，限制了丙戊酸钠在育龄女性中的使用［34-35］。

其他预防性药物：（1）钙离子拮抗剂（氟桂利嗪、维拉帕米）已证明对预防偏头痛有效，虽不是标准的抗癫痫药物，但因其钙通道阻塞作用，偶尔也用于癫痫的辅助治疗。维拉帕米还可抑制P-糖蛋白，增加抗癫痫药物在脑内浓度以达到抗癫痫作用［36-38］。（2）其他新型抗癫痫药物：除托吡酯外，唑尼酰胺作为碳酸酐酶抑制剂，是有效的广谱抗癫痫药物，预防偏头痛也有很好的疗效［39］。加巴喷丁为窄谱抗癫痫药，对伴或不伴继发性全面发作的部分性发作有效，可作为偏头痛的预防治疗，但近年来对加巴喷丁预防治疗偏头痛尚有争议［40］。（3）外源性雌激素治疗：部分研究发现，对于月经周期相关癫痫共患偏头痛患者，外源性雌激素治疗可有效预防偏头痛发作，但安全性及疗效目前尚有争议［30］，部分研究发现长期外源性雌激素治疗有增加乳腺癌的风险［21］。

5.3 非药物治疗除药物治疗外，应注重患者教育，调整饮食，中医治疗（理疗、针灸、按摩），生物反馈治疗、心理治疗等［30］，但目前非药物治疗均无循证医学研究证据。

6 小结

癫痫和偏头痛作为神经系统发作性疾病，常常共患，但共患发病机制尚未明确，是否存在因果关系，尚需进一步研究证实。进一步了解其分子机制，有助于确定药物作用靶点，寻求新的治疗药物及手段。二者共患严重影响患者生活质量，合并偏头痛的癫痫患者，癫痫发作频繁，药物治疗效果不佳，预后不良，治疗上首选抗癫痫药物，可有效缓解偏头痛症状，控制癫痫发作，改善患者预后。