EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者应用尼妥珠单抗配合同步放化疗的效果及对PTX3、MTA1的影响

苏为华 郑浪

【摘要】 目的：分析表皮生長因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）阳性Ⅲ、Ⅳ期老年局部鼻咽癌患者应用尼妥珠单抗配合同步放化疗的效果及对血清正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）、转移相关蛋白1（metastasis associated protein 1，MTA1）水平的影响。方法：将2014年1月-2017年8月本院收治的80例EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者采用随机数字表法分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。对照组采用顺铂同步放化疗，观察组采用尼妥珠单抗配合同步放化疗，比较两组血清PTX3、MTA1水平、治疗总有效率、不良反应。结果：放疗前，两组血清PTX3、MTA1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;放疗3个月后，两组血清PTX3、MTA1水平均低于放疗前，且观察组均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。观察组治疗总有效率为65.00%，显著高于对照组的42.50%（P<0.05）。两组0～2、3～4级血红蛋白下降、恶心呕吐、黏膜反应、食欲下降发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。结论：应用尼妥珠单抗配合同步放化疗具有降低EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期老年局部鼻咽癌患者血清PTX3、MTA1表达水平，治疗效果较好及不良反应未加重的优势，可在临床上进一步推广。

【关键词】 鼻咽癌 尼妥珠单抗 化学疗法 放射疗法

Curative Effect of Nimotuzumab Combined with Concurrent Chemoradiotherapy on Patients with EGFR Positive Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma at Stage Ⅲ and Ⅳ and Its Influence on PTX3 and MTA1/SU Weihua， ZHENG Lang. //Medical Innovation of China， 2021， 18（28）： 0-048

[Abstract] Objective： To analyze the curative effect of Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy on patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ， and the influence on serum pentraxin 3 （PTX3） and metastasis associated protein 1 （MTA1） levels. Method： Eighty elderly patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ were selected between January 2014 and August 2017， and divided into observation group and control group using random number table method with 40 patients in each group. The control group was treated with Cisplatin concurrent chemoradiotherapy， while the observation group was treated with Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy. Serum levels of PTX3 and MTA1， overall response rate and adverse reactions were compared between two groups. Result： Before radiotherapy， there were no statistically significant differences in serum PTX3 and MTA1 levels between two groups （P>0.05）. After 3 months of radiotherapy， the serum PTX3 and MTA1 levels in two groups were lower than those before radiotherapy， and the observation group were significantly lower than those in control group （P<0.05）. The overall response rate in the observation group was 65.00%， which was significantly higher than 42.50% in the control group （P<0.05）. There were no statistically significant differences in the incidences of grade 0-2 and grade 3-4 hemoglobin decline， nausea and vomiting， mucosal reactions， and loss of appetite between two groups （P>0.05）. Conclusion： Nimotuzumab combined with concurrent chemoradiotherapy can reduce the expression levels of PTX3 and MTA1 in patients with EGFR positive locally advanced nasopharyngeal carcinoma at stage Ⅲ and Ⅳ， with good therapeutic effect and without aggravation of adverse reactions.

[Key words] Nasopharyngeal carcinoma Nimotuzumab Chemotherapy Radiotherapy

First-author’s address： Wuyi Hospital of Traditional Chinese Medicine， Jiangmen 529000， China

doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2021.28.011

鼻咽癌作为头颈部发病率较高的恶性肿瘤之一，该疾病的主要临床症状表现为头痛、听力下降、复视、涕中带血、鼻塞等[1]。发病比较隐匿，在发病初期大多数症状由于不具任何的特异性，因此许多患者在确诊后病情已发展至中晚期[2]。鼻咽癌发病原因较多，临床研究表明发病原因多为病毒感染、易感基因、地域因素、种族因素及家庭聚集因素所致[3]。目前针对鼻咽癌的治疗，临床上通常采用放化疗，但因该手段不能完全控制病灶转移和肿瘤的发展，仅对早期患者可取得一定效果，而对中晚期鼻咽癌患者效果不佳[4]。而老年鼻咽癌患者脏器功能衰退，免疫力较低，营养吸收功能较差，对强刺激性的放化疗药物耐受性一般不高，因此治疗效果普遍较差[5]。表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）属于糖蛋白，具有调节细胞生理功能的重要作用，有研究表明鼻咽癌的转移、增殖与EGFR关系密切[6]。而尼妥珠单抗是一种治疗恶性肿瘤的单抗类药物，是我国最早批准的单克隆抗体药物，适用于EGFR表达阳性的Ⅲ/Ⅳ期鼻咽癌患者，具有安全性高、患者耐受性强、过敏反应较低等优势，已被广泛应用于临床治疗中[7]。因此，本研究以EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者为研究对象，探讨应用尼妥珠单抗配合同步放化疗对患者血清正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）、转移相关蛋白1（metastasis associated protein 1，MTA1）水平及临床治疗效果的影响，为治疗老年局部晚期鼻咽癌提供一定的理论依据。现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料 将2014年1月-2017年8月本院收治的80例EGFR陽性Ⅲ、Ⅳ期老年局部晚期鼻咽癌患者采用随机数字表法分为观察组（n=40）和对照组（n=40）。纳入标准：经影像学检查确诊为晚期鼻咽癌，分期为EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期;临床资料完整，生存期在半年以上;可耐受放化疗;治疗依从性良好，无精神类相关疾病。排除标准：严重肝肾功能异常;其他类肿瘤病史;出血、远处转移。本研究已经医院伦理学委员会批准，患者知情同意并签署知情同意书。

1.2 方法 两组治疗前均给予地塞米松防过敏、防止吐处理，均采用DP化疗方案即广谱抗癌药物顺铂联合多西他赛方案，第一天注射多西他赛（生产厂家：广东星昊药业有限公司，批准文号：国药准字H20198003，规格：80 mg/瓶）80 mg/m2，第1～3天静脉注射奈达铂（生产厂家：吉林恒金药业股份有限公司，批准文号：国药准字H20051482，规格：100 mg/瓶）40 mg/m2，持续2个化疗周期。化疗周期结束2周后，观察组静脉注射尼妥珠单抗（生产厂家：上海三生国健药业股份有限公司，批准文号：国药准字S20200012，规格：50 mg/瓶）200 mg，1次/周，持续注射7周;化疗周期结束3周后，两组静脉滴注奈达铂40 mg/m2，1次/周，持续滴注7周。然后，两组进行调强放疗，放疗仪器采用西门子直线加速器6 MV光子线。具体放疗方法为：患者行平卧位，头部及颈部由热塑面膜固定，层间距为3 mm，CT扫描自患者头顶部至锁骨下，而后CT图像经由网络传送至计划系统中，计划系统再将图像进行重建。其中，肿瘤区指一般影像学及临床体格检查中常见的病灶部位，如颈部及咽部阳性淋巴结、鼻咽部原发肿瘤等。鼻咽部归为原发灶，颈部归为转移淋巴结。临床靶区包含原发病灶及其附近病灶区域（周围5～10 mm处）。具体划分情况可根据患者实际情况进行调整，但需包含阳性淋巴结、Va区淋巴结、双侧Ⅱ、Ⅲ区、颅底、斜坡、翼颚窝、上颌窦、后四分之一至三分之一鼻腔、蝶窦、咽部旁间隙、咽后淋巴结及整个鼻烟腔部位。而对于低危预防区域，若患者存在颈部淋巴结转移现象，需包含Vb区及双侧Ⅳ区淋巴结，无此现象转折则无须勾画照射部位。临床靶区周围3～5 mm为计划靶区，注意需与患者皮肤间隔3 mm，同时根据实际情况在靠近患者脑干、脊髓等部位需适当缩小周围距离。各个区域照射剂量如下：原发病灶68～70 Gy/30～32 F;转移淋巴结病灶64～68 Gy/30～32 F;临床靶区：60～62 Gy/30～32 F;低预防区域：50～54 Gy/30～32 F。每天照射1次，每周照射5次，共照射30～32次。对需特殊注意照射剂量的靶区应进行勾画并限制剂量，照射前勾画出气管及食管、喉、内耳区、双侧颞颌关节镜、脊髓、腮腺、视交叉、视神经、眼球、眼晶体、双侧颞叶、垂体及脑干等，严格控制各部位照射剂量。

1.3 观察指标与判定标准 （1）比较两组放疗前及放疗3个月后血清PTX3、MTA1水平，采用酶联免疫法检测PTX3与MTA1水平。（2）比较两组疗效，放疗后3个月，复查两组颈部、鼻咽部MRI等，采用欧洲癌症治疗研究组织标准进行评估，进展（PD）：产生新病灶，治疗前后无明显效果;稳定（SD）：病情趋于缓解，病灶缩小少于二分之一;部分缓解（PR）：病灶缩小大于二分之一;完全缓解（CR）：病灶完全消失[8]。总有效=CR+PR。（3）比较两组不良反应发生情况，包括血红蛋白下降、恶心呕吐、黏膜反应、食欲下降，分为0～4级，级别越高不良反应表现越严重。

1.4 统计学处理 采用SPSS 20.0软件对所得数据进行统计分析，计量资料用（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对t检验;计数资料以率（%）表示，比较采用字2检验。以P<0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组一般资料比较 观察组男22例，女18例;年齡62～80岁，平均（75.31±2.36）岁;病程1～5年，平均（3.51±0.58）年;高分化鳞癌5例，低分化鳞癌35例。对照组男21例，女19例;年龄60～80岁，平均（75.28±2.34）岁;病程2～5年，平均（3.54±0.55）年;高分化鳞癌4例，低分化鳞癌36例。两组性别、年龄、病程及分化程度比较，差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。

2.2 两组放疗前及放疗3个月后血清PTX3、MTA1水平比较 放疗前，两组血清PTX3、MTA1水平比较，差异均无统计学意义（P>0.05）;放疗3个月后，两组血清PTX3、MTA1水平均低于放疗前，且观察组均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。见表1。

2.3 两组治疗效果比较 放疗后3个月，观察组治疗总有效率为65.00%，显著高于对照组的42.50%（字2=4.073，P=0.044），见表2。

2.4 两组不良反应发生情况比较 两组0～2、3～4级血红蛋白下降、恶心呕吐、黏膜反应、食欲下降发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05），见表3。

3 讨论

鼻咽癌是我国较为常见的恶性肿瘤，临床治疗手段主要为放射治疗[9]。已确诊的鼻咽癌患者中多为中晚期，五年生存率较低，仅为40%，放疗失败的主要原因为远处转移和局部再复发[10]。目前针对老年局部晚期鼻咽癌患者采用同步放化疗手段已达成广泛共识，同步放化疗是指给予患者放射治疗期间也同步给予化疗治疗手段，主要作用是通过化疗药物直接杀死肿瘤细胞，破坏肿瘤细胞周期，使其长期处于放疗敏感期，也可抑制肿瘤细胞的损伤修复作用等[11]。同步放化疗同其他放化治疗相比，具有不促进肿瘤加速增殖，不破坏肿瘤供血，无延迟放射治疗现象的优势，且与放射治疗协同作用[12]。许多临床研究也证明同步放化疗可更好地控制病灶发展，有效降低病灶转移率，提高患者生存率[13]。但放化疗同时也具有一定的缺点，如引发患者黏膜炎、骨抑制、皮肤也极易受到损伤等，有些患者对放化疗的耐受程度较低，会严重影响其生活质量[14]。

本研究采用尼妥珠单抗配合同步放化疗手段治疗EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期的老年局部晚期鼻咽癌患者，结果表明，放疗3个月后，两组血清PTX3、MTA1水平均低于放疗前，且观察组均显著低于对照组，差异均有统计学意义（P<0.05）。PTX3主要由炎症组织中的细胞合成，属于急性反应期蛋白，生成血管、肿瘤细胞的再生与增殖都同PTX3有一定的关系[15]。MTA1是一种核蛋白，在食管癌[16]、乳腺癌[17]细胞中表达较高，对肿瘤的转移及发展发挥重要的作用。有研究表明在正常组织中PTX3、MTA1表达较低，提示采用尼妥珠单抗配合同步放化疗可降低患者血清PTX3、MTA1水平，推测可能是血清PTX3、MTA1水平的降低破坏了肿瘤细胞间的连接稳定性，从而抑制了肿瘤的进一步发展[18-19]。本研究结果显示，放疗后3个月，观察组治疗总有效率为65.00%，显著高于对照组的42.50%（字2=4.073，P=0.044）。分析可能是因尼妥珠单抗是一种安全性较高、特异性较强的人源化单抗，同EGFR亲和度较高，可有效阻断EGFR调控的信号传导，抑制肿瘤细胞的增殖，进一步抑制血管生成，从而扰乱癌细胞周期和促进其凋亡，最终达到降低癌细胞转移和浸润的目的，同时在放化疗过程中还可增加其敏感性[20]。本研究结果显示，两组0～2、3～4级血红蛋白下降、恶心呕吐、黏膜反应、食欲下降发生率比较，差异均无统计学意义（P>0.05）。提示采用尼妥珠单抗配合同步放化疗手段进行治疗不会增加其他不良反应，安全性较高，同徐莹等[21]研究结果一致。

综上所述，采用尼妥珠单抗配合同步放化疗可降低EGFR阳性Ⅲ、Ⅳ期老年鼻咽癌患者血清PTX3、MTA1表达水平，临床治疗效果较好且患者的不良反应未加重，可在临床上进一步推广。

参考文献

[1]黄祥，曲超，姜新，等.鼻咽癌的治疗进展[J].中国老年学杂志，2015，35（11）：3159-3161.

[2]殷利，梁海鑫，陈世梅，等.鼻咽癌放疗患者自我感受负担及其影响因素的研究[J].中华护理杂志，2016，51（7）：792-797.

[3] Cai H，Pang X，Dong D，et al.Molecular Decision Tree Algorithms Predict Individual Recurrence Pattern for Locally Advanced Nasopharyngeal Carcinoma[J].Cancer，2019，10（15）：3323-3332.

[4]许益芬，陈胜东，王达飞，等.鼻咽癌根治性放疗后发生远处转移患者的预后及其影响因素分析[J].重庆医学，2017，46（36）：5059-5061，5064.

[5]高敏洁，周俊东，薛景.老年鼻咽癌临床特点及治疗的研究进展[J].肿瘤，2020，40（9）：656-664.

[6]王勇，吴波，孙华丽，等.鼻咽癌EGFR、HLA-F表达水平及调强放疗预后的影响因素分析[J].浙江医学，2019，41（17）：1826-1830，1914.

[7]廖希一，孔琳，郑华，等.局部晚期鼻咽癌放疗联合顺铂或尼妥珠单抗的疗效比较[J].中华放射肿瘤学杂志，2016，25（12）：1277-1280.

[8] Herrmann T，Knorr A，Dörner K.The RTOG/EORTC classification criteria for early and late radiation reactions[J].Radiobiol Radiother，1987，28（4）：519-528.

[9]宫晨，许涛，熊华，等.系统性康复治療对鼻咽癌放射治疗后进食困难的影响[J].中华物理医学与康复杂志，2016，38（6）：429-433.

[10]陈晓钟，李金高，林少俊，等.转移性鼻咽癌治疗专家共识[J].中华放射肿瘤学杂志，2018，27（1）：23-28.

[11]韩立涛，渠宁，史荣亮，等.鼻咽癌放化疗后颈部淋巴结残留及复发的外科治疗综述[J].中国癌症杂志，2017，27（6）：505-509.

[12]李桂容，冯惠霞，陈柳，等.奥施康定治疗鼻咽癌放化疗致口腔黏膜炎疼痛的疗效观察[J].护士进修杂志，2015，30（19）：1813-1814.

[13]刘婷，段爱雄，韩光锋.紫杉醇联合奈达铂诱导化疗后同步放化疗治疗局部晚期鼻咽癌52例[J].安徽医药，2019，23（4）：823-826，850.

[14] Liu J，Ji X，Shen Z，et al.Sequence variations of Epstein-Barr virus-encoded BARF1 gene in nasopharyngeal carcinomas and healthy donors from southern and northern China[J].J Med Virol，2018，90（10）：1629-1635.

[15]徐鑫，牟佳，陈茜.鼻咽癌患者的血清穿透素3水平及临床意义[J].临床肿瘤学杂志，2020，25（2）：50-55.

[16]王学培，翟杨生，韩雪华.MTA1表达与食管癌侵袭转移的相关性及调控作用的研究[J].河北医药，2020，42（12）：1775-1779.

[17]刘崇，毛晓韵，金锋.MTA1在乳腺癌MDA-MB-231和MDA-MB-435s细胞系的表达及与ERα甲基化的关系[J].解剖科学进展，2015，21（3）：233-235，240.

[18]孙宪春，杨海燕，张翼飞，等.MTA1调控HIF-1α/VEGF通路作用于胰腺癌细胞增殖和迁移能力的研究[J].临床和实验医学杂志，2020，19（3）：267-271.

[19] Pan J，Xu Y，Qiu S， et al.A comparison between the Chinese 2008 and the 7th edition AJCC staging systems for nasopharyngeal carcinoma[J].Am J Clin Oncol，2015，38（2）：189-196.

[20]王勇，吴波，孙华丽，等.鼻咽癌EGFR、HLA-F表达水平及调强放疗预后的影响因素分析[J].浙江医学，2019，41（17）：1826-1830，1914.

[21]徐莹，任雪，阎英.放化疗联合尼妥珠单抗治疗局部晚期鼻咽癌临床疗效观察[J].临床军医杂志，2018，46（3）：267-271.

（收稿日期：2020-12-16） （本文编辑：程旭然）