阿兹海默病新药研发漫途

解一章

美国生物技术公司渤健仍在等待一个结果。这个结果关乎近20年来，人们对突破阿兹海默病（AD）治疗瓶颈的期待。

2020年，渤健宣布计划为早期阿兹海默病试验性治疗药物—阿杜卡努单抗递交上市申请。

若成功获批，阿杜卡努单抗将成为美国食品和药物管理局（FDA）批准的首个减轻阿兹海默病临床症状的疗法，也将成为首个证明清除β淀粉样蛋白可获得更好临床效果的疗法。

然而，在最近FDA召集的外部专家咨询委员会上，专家小组一致投票反对FDA批准该药物，推翻了此前的积极结论，原因是渤健未能提供足够的证据证明临床试验结果。FDA将于2021年3月7日作出最终的裁决。

以老年痴呆症状越来越为人熟知的阿兹海默病，始终保持着神秘一面。人们对它的特征十分熟悉，如记忆障碍、失语、失认、人格改变等，但仍无法摸清它的真正成因，因而也在治疗方法的征途上不断折戟。

新冠大流行之前，阿兹海默病已成为仅次于心脏病、肿瘤和中风的第四大致死疾病。据国际AD协会发布的《2019年世界阿兹海默病报告》，2019年全球有超过5000万人患有痴呆症;到2050年，数量将增加到1.52亿。

人们迫切需要一款具有振奋意义的新药，全世界在关注渤健能否顺利拿掉这块脑海中顽固的橡皮擦。

备受期待的“神药”

之所以此次申请有如此高的关注度，原因在于，这是对目前主流发病机理假说之一“β淀粉样蛋白（Aβ）沉积假说”的一次绝佳试验。

在早期的一些研究结果中，阿杜卡努单抗的确能减少患者脑内Aβ的沉积，因而它成为最值得期待、最有希望的一种药物。

按照澳大利亚阿兹海默病研究专家亨利·布罗达蒂的说法，这已经是走得最远的一次抗体研究;如果失败了，会是一个很大的打击。

β淀粉样蛋白沉积一直被科研界认为是造成阿兹海默病的根源。该假说认为，Aβ是患者大脑内一种异常聚集的蛋白质，是构成患者脑内“老年斑”的核心成分。

它通过神经元功能失调或死亡、斑块形成以及神经纤维缠结等一系列环节引发神经毒性作用，造成整体神经功能障碍和行为学改变，最终导致吞噬记忆、认知等后果。

β淀粉样蛋白沉积一直被科研界认为是造成阿兹海默病的根源

渤健此次寄予厚望的阿杜卡努单抗，就是一种针对Aβ的人类单克隆抗体。其机理就是，对阿兹海默病患者大脑中的沉积蛋白进行选择性结合，并将之清理出大脑。

阿兹海默病已成为仅次于心脏病、肿瘤和中风的第四大致死疾病。

早在2015年的临床开发阶段，渤健就围绕阿杜卡努单抗，针对早期患者及轻度患者进行了三期临床试验，包括一项小型研究（PRIME）和两项大型研究（ENGAGE、EMERGE）。

但数据分析显示，该药物减缓患者认知能力下降的效果不佳，于是宣告失败。

在研究中止后，渤健重新对后来汇入的新数据进行了分析，并发现EMERGE试验实际上成功了，药物对服用最高剂量的患者有好处。

渤健重燃了对阿杜卡努单抗的信心。在与美国FDA沟通后，渤健成功提交上市申请并获得优先审查权。

消息传开后，一些医学专家表示对药物的有效性持怀疑态度。2020年11月1日发表在《阿兹海默病协会杂志》上的一项研究就声称，渤健迄今共享的数据，未能证明阿杜卡努单抗的临床益处。

不少患者以及投资人则对阿杜卡努单抗的上市充满憧憬。在FDA咨询委员会开会前夕，公开报告提及有“支持批准的有效性实质证据”。这一消息使得渤健的股价飙升了40%。

希望落空？

然而在FDA咨詢委员会开会当日，阿杜卡努单抗获批的曙光，一下子变得晦暗。

在FDA召集的咨询小组中，11位专家无一人认为证据足以支持批准。在长达7小时的会议上，神经学家和生物统计学家小组对渤健的案例进行了分析，并提出质疑。

小组成员提出了最关键的疑问：迄今为止收集的数据，是否表明清除这种淀粉样蛋白对疗效有意义？

专家指出，清除β淀粉样蛋白和认知能力下降减缓之间的相关性较弱，而这个至关重要的环节，正是长久以来Aβ沉积假说能否成立的关键。

此外，渤健对于两组试验差异给出的原因，也没有令专家小组满意。

不够透明的数据没有令专家小组信服。专家组成员称，渤健选择性提供数据来证明该药有效;实验数据也包含着“危险的信号”：该药第一个试验并没有完成，依靠一项仅有一半或2/3研究结果作为药物有效性的证据，不符合规范。

《自然》杂志报道了试验性治疗药物阿杜卡努单抗（Aducanumab）的相关研究

人们对这个被发现已逾百年的疾病仍有太多的未知。

小组对FDA在其中扮演的角色也有所不满。他们称赞了FDA对阿杜卡努单抗申请的生物统计学审查，该审查发现了数据中的许多漏洞。

但同时，FDA的神经学审查却给出了批准申请的赞成意见。这两者之间存在的严重脱节，令他们惊愕。

对于FDA与渤健在阿杜卡努单抗许可申请中的合作意向，专家组一方面表示欢迎，认为这样似乎能更快地找到治疗方法;但同时也尖锐地指出，FDA如此更像渤健的合作者，而非独立监管者。

对于专家咨询委员会的意见，FDA通常会听从遵循，但仍有可能会选择批准阿杜卡努单抗上市。

目前，各方也表达了自己的微妙态度。阿兹海默病协会直接发表声明，敦促FDA批准;美国神经病学学会寄信，敦促FDA仔细考虑批准阿杜卡努单抗的逻辑和财政后果，却没有对数据本身表态;国际阿兹海默病协会则表示，将“屏息”等待专家小组的决定。

此番结果无疑令FDA也陷入了两难境地。

一些倡导团体和患者强烈呼吁批准阿杜卡努单抗。对于苦苦挣扎多年而没有一丝进展的诸多药企而言，在这一节点的批准同样意义非凡。

但与此同时，尽管试验释放了一些积极信号，但贸然跳脱出科学规范的上市批准是危险的。无效的药物或将耗费阿兹海默病患者巨额费用，产生的副作用也更令人担忧。

假说孰真

对于治疗阿兹海默病的进度，人们越来越迫切了。

庞大的患病人数对于全球卫生安全形成了极大挑战。更重要的是，人们对这个被发现已逾百年的疾病仍有太多的未知。阿兹海默病，就像一个神秘莫测、隐匿于暗处的对手。

为了对付这个高手，从1998年起至今，全球累计投入超过6000亿美元的研发费用。包括辉瑞、礼来、罗氏、默沙东、诺华、默克等在内的知名制药公司，均在有关药物研究中投入巨额资金，结果都不甚乐观。

由于太多次落空，有的药企甚至已经丧失信心，宣告退出在该领域的角逐。

迄今为止，FDA只批准了5款治疗阿兹海默病的药物上市。距离批准用于治疗中度、重度病程的最新药物“美金刚”，也已经过去了17年时间。

数据显示，过去药企为阿兹海默病开发的药物失败率高达99.6%，而癌症药临床试验的成功率还有20%，足可见前者攻关之难。

美国生物技术公司渤健

最大的难点在于，人们对阿兹海默病的发病原因和相关机制仍不完全清楚，目前所有的药物研发都是基于各种假说理论开展的。

从上世纪六七十年代开展全面研究以来，科学家们确认了阿兹海默病的三大病理特征，包括β淀粉样蛋白沉积、神经纤维缠结和神经元大量丢失。

在此基础上，胆碱能损伤假说、β淀粉样蛋白沉积假说以及Tau蛋白异常修饰假说成为主流假说，也成为开发治疗的理论支撑。

胆碱能假说是较早被提出的假说，认为乙酰胆碱作为神经递质与认知过程密切相关。患病时乙酰胆碱合成减少，乙酰胆碱转移酶活性减低，阻碍了细胞间信息快速传递，从而引发障碍。

Tau蛋白异常修饰假说认为，Tau蛋白异常磷酸化，使神经元微管结构受到损害，造成神经元发生慢性病变，造成發病。

渤健申请批准的阿杜卡努单抗，是基于β淀粉样蛋白沉积假说。基于Tau蛋白异常修饰假说，罗氏公司也正在研发一款Tau靶向药物UCB0107，设计目标是用于阻断或减少Tau蛋白聚集。

此外，还有炎性反应假说、基因突变假说、钙平衡失调假说和脑肠轴假说等各种各样的假说。但目前并没有一个假说能够全面准确地解释清楚阿兹海默病的各种病理。

因此，全球各大药企都陷入不同原因的失败或者终止状态，如同盲人摸象般，一次又一次地重新摸索。

尽管如此，药企在过去近20年中的投入并非是无意义的。就像在此次，专家小组就一致肯定了阿杜卡努单抗清除β淀粉样蛋白的充分证据，也赞扬了渤健公司推动该领域向前发展。在这种极复杂的疾病面前，各种假说不断遭遇挑战，是科研过程中的正常现象。

在阿兹海默病研究的关键时刻，也有令人惊喜的消息传来。2020年12月4日，在《科学进展》杂志上，凯斯西储大学医学院一研究小组最新确认了一种过度表达时会导致大脑损伤的Drp1蛋白质，并表示已经开发了阻止这一过程的小分子药物。

阿杜卡努单抗会不会成为时隔17年重新上市的新药？不管最终裁决结果如何，人们对于阿兹海默病的认识，无疑正在不断清晰。