影像组学在肺癌中的应用研究进展

张桐睿 王广丽

摘要：影像组学是从医学图像中提取大量的定量影像学特征，通过捕获整个肿瘤位置、范围、形态等和从3D图像中提取影像信息，旨在从临床影像学数据中提取肿瘤表型信息。已有大量研究表明，影像组学在肺癌的诊断和治疗中具有较大优势，影像组学已经发展成为辅助诊断、分析和预测肺癌转移的工具，现就影像组学在肺癌中的应用研究进展进行综述。

关键词：肺癌;影像组学;放疗疗效;淋巴结转移

Abstract： Radiomics is the extraction of a large number of quantitative features from medical images. It aims to extract tumor phenotypic information from clinical imaging data by capturing the entire tumor location， size， range， and morphologic features， and extracting information from 3D images. A large number of studies have shown that radiomics has great applications in the  diagnosis and treatment  of lung cancer with advantages.Imaging omics has been developed as a tool to assist in the diagnosis， analysis and prediction of lung cancer metastasis. In this paper， the application of  radiomics in lung cancer is reviewed in order to improve clinicians understanding of radiomics in lung cancer.

Key Words： Lung cancer; Imageology; Radiotherapy Effect; Lymph Node Metastasis

肺癌作为一種常见的恶性肿瘤，占全部恶性肿瘤的28%左右[1-3]。早期临床症状常难以察觉，故肺癌的5年生存率仅为19.7%[4]。影像组学（Radiomics）的概念，最初来源于计算机辅助诊断（computer aided diagnosis，CAD），2012年由荷兰学者Philippe Lambin（2012）[5]首次提出，现已被广泛应用于肺癌诊治。其研究重点主要是肿瘤组织学表型鉴定、预测局部转移和确定患者生存率[6]。作为一个新的研究领域，影像组学旨在从临床影像学数据中提取肿瘤表型信息。影像组学在评估组织异质性方面具有明显优势，因此在分析不同细胞表型的癌症中被广泛应用。活检中只抽取了一小部分肿瘤，极有可能完全漏检肿瘤组织，从而导致误诊。在影像方面，影像组学已经发展成为辅助诊断、分析和预测肿瘤转移的工具[7-8]，尤其在胸部肿瘤应用方面，更是展现出显著的优势[9]。因此本文就影像组学在肺癌中的应用研究进展进行综述。

1 影像组学的基本概念

影像组学是一个新兴的定量化成像方法，其定义为通过捕获整个肿瘤位置、范围、形态特征等和从3D图像中提取影像信息，从而在医学图像中提取大量的定量影像特征，旨在从临床影像学数据中提取肿瘤表型信息。在肺癌中，CT成像通常用于患者管理，包括诊断、放疗计划制定和监测放疗疗效。而影像组学通过肿瘤的三维图像，进行全面和定量的测量，包括纹理、强度、异质性和形态学信息，全面分析肿瘤表型的差异（如形状不规则、浸润、异质性或坏死），其均可以通过影像组学特征在CT图像中量化[10]。所以，影像组学的目的就是通过分析大量的定量影像数据表征，为患者的治疗方案提供定量依据[11]。现有研究发现，影像组学特征也可能与临床诊断结果和基因表达水平有着显著的相关性，也可用于开发诊断或预后模型，从而作为个性化诊断和临床决策支持的工具。

2 现阶段影像组学在肺癌中的研究进展和面临的挑战

2.1 影像组学鉴别肺结节良恶性

肺癌在早期常以肺结节的形式存在，研究者们利用影像组学构建预测模型来诊断和鉴别肺结节的性质，其预测准确率达76.10%。 杨春然等（2017）[12]研究通过影像组学特征来鉴别肺结节的良恶性，故选出604例直径在3mm-3cm的肺结节患者，共计2803幅CT图像，利用这些图像将肺结节的恶性程度分为5级，提取出96个高通量特征，使用随机森林对肺结节的恶性程度进行预测。结果发现，预测的准确率可达77.85%，敏感度超过70%，特异度达到90%，曲线下面积（area under the curve，AUC）值在0.94以上。这表明了影像组学特征在预测肺结节的恶性程度方面具有较高的准确率，进而证明了影像组学对预测肺结节良恶性的重要性。王亚丽等（2017）[13]收集了93个术前影像组学特征，依据其强度、形状、纹理不同，分为3类，采用朴素贝叶斯、逻辑回归和支持向量机建立区分纯磨玻璃结节侵袭性模型，结果支持朴素贝叶斯、逻辑回归分类和向量机模型的AUC分别为0.848、0.874、0.822;而病灶大小和平均CT值的AUC为0.726和0.786，这证实了影像组学特征对10mm以下的术前肺结节病理侵袭性具有较高的术前预测准确性。而Choi等（2018）[14]等应用SVM-最小绝对收缩与选择算子（least absolute shrinkage and selection operator，LASSO ）模型对肺结节进行鉴别，其大小特征、纹理特征对诊断肺结节良恶性准确率可达84.6%。Chen等（2018）[15]从低剂量CT影像中筛选出72例75个鉴别肺结节的影像组学特征，应用顺序前向选择法（sequential forward selection）挑出4个特征来构建预测模型预测肺结节良恶性，其准确度、敏感度和特异度分别为84.0%、92.9%和72.7%。总之，影像组学在鉴别肺结节的良恶性及侵袭性上存在重要意义，虽然并不能取代病理诊断，但可以协助临床诊断治疗。同时，影像组学在鉴别肺结节的良恶性上也存在一些问题[16]。Yanagawa等（2017）[17]发现，超过65岁的患者，其肺癌病史、空气支气管征、直径>8mm均是结节直径增长的相关因素。另外，有研究指出，吸烟史与肺癌的相关性并无统计学意义[18]，这也使吸烟史是否作为影响肺结节良恶性的危险因素存在一定的争议，需要进行进一步的研究。

2.2 影像组学在预测肺癌转移中的应用

临床医生在术前常规使用胸部增强CT来判断肺癌患者手术清扫范围、淋巴结有无转移等，因此建立影像组学模型来帮助临床医生提高术前淋巴结转移预测准确率的问题亟待研究。朱静等（2019）[19]发现影像组学特征联合临床指标具有更高的预测肺结节良恶性准确率，该研究收集了60例非小细胞肺癌患者，提取出300个肺癌原发灶的纹理特征，采用LASSO-Logistic回归模型构建影像组学标签及鉴别预测效能。结果发现，其组成的影像组学标记，对预测淋巴结转移状态具有较高的临床应用价值，同时训练组和验证组影像组学预测模型AUC分别为0.781、0.776，而包含了影像组学标记和血清癌胚肮原（carcino-embryonic antigen，CEA），细胞角蛋白19片段抗原（cytokeratin-19-fragment，CYFRA21-1），癌胚抗原125（carbohydrate antigen 125，CA125）水平的聯合预测模型的训练组和验证组AUC分别为0.836、0.821，提示影像组学预测模型能够有效预测术前患者淋巴结转移风险，同时联合血清癌胚抗原预测模型的预测效果更好。 Coroller等（2016）[20]利用影像组学特征预测肺癌远处转移情况，通过对182例肺癌患者CT图像进行分割，利用最小冗余最大相关（mRMR）算法筛选出635个影像组学特征。通过临床Cox回归模型选择关键特征，结果表明35个影像组学特征对远处转移具有较高的临床诊断价值，12个影像组学特征被发现对生存期有明显价值，影像组学特征预测肺癌远处转移的准确率为82%。Kirienko等（2018）[21]提出基于CT、PET或两种模式联合的预测非小细胞肺癌手术无病生存的预测模型。研究发现，基于CT特征的患者影像组学特征曲线下面积（ROC）为0.75。这表明了影像组学对非小细胞肺癌转移的良好预测结果。由此可见，影像组学可识别一些预测淋巴结转移的特征，为临床医生提供有关治疗方案的指导，从而可以避免过度治疗，降低患者家庭的经济负担。但是，影像组学在预测肺癌转移方面还有许多不足之处。其局限性主要是在图像采集方面缺乏标准化和重建参数的可变性。此外，临床结果是由某一家医院提供的，与另一家医院临床结果的研究相比，患者特征或结果或许不具有可比性。因此，未来的研究方向就是如何评估其对所有非小细胞肺癌患者的适用性。

2.3 影像组学推测肺癌放疗疗效

放射治疗作为一种局部治疗肿瘤的方法，其自身特点决定了治疗后的肿瘤组织会比自身的正常组织产生更为突出的影像学改变。Cunliffe A等（2015）[22]指出影像组学可以定量分析，预测放射性肺炎 （Radiation pneumonitis，RP）的发生。研究者对实验中每位接受定量治疗剂量放疗的患者进行治疗前和治疗后的高分辨率CT扫描，从140多个特征中挑选出20个定量影像特征，建立线性回归模型，发现其中19个影像组学特征显示放疗后正常肺组织损伤的严重程度，这表明多个影像组学特征组合能够对一般表现的复发性肺癌和非复发性肺癌患者进行鉴别，AUC值可达到0.84。因此影像组学特征可作为放疗后急性肺损伤的严重程度定量测量的工具，可以用影像组学图像去评估放疗疗效及放疗可能产生的并发症。

Huynh等（2016）[23]通过研究发现部分治疗前CT影像组学特征可用来预测放疗效果，识别哪些患者在SBRT术后复发的风险最高。通过对113例经立体定向放疗（stereotactic body radiation therapy，SBRT）治疗的I-II期非小细胞肺癌患者的CT图像进行分 析，提取出12个影像组学特征，评估临床结果与特征的相关性及其预后价值，结果发现非小细胞肺癌患者总生存率与肿瘤体积和直径以及与组织异质性相关的结构特征有良好的相关性。Franceschini等（2020）[24]则挑选102例接受SBRT治疗的患者分成预测和验证两个独立的组进行回顾性研究，结果发现训练和验证组的准确率都超过了85%;培训组AUC为0.84，验证组AUC为0.73。Yu等（2018）[25]对147例接受手术的患者和295例接受SBRT治疗的Ⅰ期非小细胞肺癌患者治疗后CT图像进行研究，通过患者的影像组学特征来预测治疗疗效，结果证明基于峰度和同质影像组学特征的模型对总体生存率表现出显著作用，其一致性可达0.60。综上，影像组学预测的准确度随着影像图像处理技术的提高将会越来越高，而且这些从影像组学中得出的肿瘤特征也被用作治疗反应的预后指标。因为放射治疗的优化不仅基于物理参数，而且还利用生物信息。总之，肺癌的治疗疗效与影像组学特征有明显的相关性，建立肺癌预测模型对肺癌患者放疗预后具有指导意义[18]。

2.4 影像组学面临的挑战

作为新兴的研究领域，影像组学用于临床实践仍需克服许多困难。①数据标准化： 不同采集设备、特征选择、分割方式、参数设置等所获取影像存在明显差异[26]。即使同一台设备，对比剂用量、注射时相、重建层厚度等差异都会对肺癌图像产生潜在影响[27]。②样本量：  现阶段，大部分影像组学研究仍是回顾性小样本研究，样本量小、评价标准不一等都是小样本研究的缺点，亟待对结果进行验证的跨区域、跨机构的大样本多中心的前瞻性研究。③标准统一化：  因为技术不同和算法的不一致，影像组学还未拥有“金标准”，因此验证结果的统一性方面还存在空白，目前唯一的方法就是使用相同数据去保证验证时、结果比较时的一致性[28]。

3 展望

影像组学能够充分挖掘和分析肺癌的影像学特征，从而提高诊断的准确性，不仅为患者家庭减轻经济负担，还为患者提供更加安全的检查方法。从长远来看，影像组学具有良好的经济效益和社会效益。但影像组学目前还存在局限性：采集参数缺乏标准化，影像组学方法不一致，以及缺乏可重复性。值得注意的是，呼吸是影响胸部特征稳定性的一个重要因素，应该重点研究呼吸对影像图像的影响。另外，目前影像组学的研究大部分还停留于回顾性研究的层面上[29]，回顾性数据的收集将会导致CT扫描的技术参数存在差异，这可能会影响组学特征值。因此如何进一步提高影像组学临床诊断的准确性是进一步研究的方向。

综上，影像组学作为一个新兴学科，已经体现出巨大的临床应用价值，相信在不久的将来，随着影像组学研究的深入，其对于临床的作用也会愈发显著，届时将会提供更加优质的医疗帮助。

参考文献：

[ 1 ]王晓研，潘丽娜，高蓓莉，等.影像组学及影像基因组学在肺癌诊疗中的应用进展[J].诊断学理论与实践，2019，18（6）：711-713.

[ 2 ]侯东辉，吴宁.影像组学在肺癌中的应用进展[J].癌症进展，2019，17（2）：128-130.

[ 3 ]路玉昆，巩贯忠，仇清涛，等.CT影像组学在指导肺癌精准放疗中的应用进展[J].中国肿瘤临床，2018，45（2）：92-94.

[ 4 ]Zeng H，Chen W，Zheng R，et al.Changing cancer survival in China during 2003-15： a pooled analysis of 17 population-based cancer registries[J].Lancet Glob Health，2018，6（5）：555-567.

[ 5 ]Lambin P，Rios-Velazquez E，Leijenaar R，et al.Radiomics： extracting more information from medical images using advanced feature analysis[J].Eur J Cancer，2012，48（4）： 441-446.

[ 6 ]Franceschini D，Cozzi L，De Rose F，et al.A radiomic approach to predicting nodal relapse and disease-specific survival in patients treated with stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer[J].Strahlenther Onkol，2020，196（10）：922-931.

[ 7 ]郭翌，周世崇，余錦华，等.影像组学的前沿研究与未来挑战[J].肿瘤影像学，2017，26（2）：81-90.

[ 8 ]Lambin P，Leijenaar RTH，Deist TM，et al.Radiomics： the bridge between medical imaging and personalized medicine[J].Nat Rev Clin Oncol，2017，14（12）：749-762.

[ 9 ]Lee G，Lee HY，Park H，et al.Radiomics and its emerging role in lung cancer research，imaging biomarkers and clinical management ： state of the art[J].Eur J Radiol，2017，86： 297-307.

[10]Haider MA，Vosough A，Khalvati F，et al.CT texture analysis： a potential tool for prediction of survival in patients with metastatic clear cell carcinoma treated with sunitinib[J].Cancer Imaging，2017，17（1）：4.

[11]吴亚平，伍卫国，林予松，等.影像组学的兴起及其应用[J].医药论坛杂志，2017，10（38）：173-177.

[12]杨春然，郭翌，汪源源，等.基于影像组学的肺结节恶性程度预测[J].肿瘤影像学，2017，26（2）：97-101.

[13]王亚丽，朱慧媛，毛海霞，等.影像组学特征对肺部10mm以下纯磨玻璃结节侵袭性的诊断价值[J].中国医学计算机成像杂志，2017（6）：25-28.

[14]Choi W，Oh JH，Riyahi S，et al.Radiomics analysis of pulmonary nodules in low-dose CT for early detection of lung cancer[J].MedPhys，2018，45：1537-1549.

[15]Chen CH，Chang CK，Tu CY，et al.Radiomic features analysis in computed tomography images of lung nodule classification[J].PLoS One，2018，13：e019002.

[16]余烨，吴华伟.影像组学在肺癌中的应用进展[J].国际医学放射学杂志，2018（6）：646-649.

[17]Yanagawa M，Johkoh T，Noguchi M，et al.Radiological prediction of tumor invasiveness of lung adenocarcinoma on thin-section CT[J].Medicine，2017，96（11）：e6331.

[18]陈佩，胡海洋，韩玉栋，等.孤立型肺结节术前良恶性预测模型的建立[J].局解手术学杂志，2018（7）：25-29.

[19]朱静，徐维国，肖欢，等.影像组学预测模型在预测非小细胞肺癌淋巴结转移中的建立和应用价值[J].四川大学学报，2019，50（3）：373-378

[20]Coroller TP，Agrawal V，Narayan V，et al.Radiomic phenotype features predict pathological response in non-small cell lung cancer[J].Radiother Oncol，2016，119（3）：480-486.

[21]Kirienko M，Cozzi L，Antonovic L，et al.Prediction of diease free survival by PET/CT radiomic signature in non-small cell lung cancer patients undergoing surgery[J].Eur J Nucl Med Mol Imaging，2018，45（7）：207-217.

[22]Cunliffe A，Armato S G 3rd ，Castillo R，et al.Lung texture is serial thoracic computed tomography scans： correaltion of radiomics-based features with radiation therapy dose and radiation pneumonitis development[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys，2015，91（5）： 1048-1056.

[23]Huynh E，Coroller TP，Narayan V，et al.CT-based radiomic analysis of stereoactic body radiation therapy patients with lung cancers[J].Radiother Oncol，2016，120（2）： 258-266.

[24]Franceschini D，Cozzi L，De Rose F，et al.A radiomic approach to predicting nodal relapse and disease-specific survival in patients treated with stereotactic body radiation therapy for early-stage non-small cell lung cancer[J].Strahlenther Onkol，2020，196（10）：922-931.

[25]Yu W，Tang C，Hobbs BP，et al.Development and validation of a predictive radiomics model for clinical outcomes in stagesⅠ non-small cell lung cancer[J].Int J Radiat Oncol Biol Phys ，2018，102：1090-1097.

[26]Zhang Y，Oikonomou A，Wong A，et al.Radiomics-based prognosis analysis for non-small cell lung cancer[J].Sci Rep，2017，7：46349.

[27]Yang J，Zhang L，Fave XJ，et al.Uncertainty analysis of quantitative imaging features extracted from contrast-enhanced CT in lung tumors[J].Compute Med Imaging Graph，2016，48（1）：1-8.

[28]Sala E，Mema E，Himoto Y，et al.Unravelling tumour heterigeneity using next-generation imaging：radiomics，radiogenomics，and habitat imaging[J].Clin Radiol，2017，72（1）：3-10.

[29]Limkin EJ，Sun R，Dercle L，et al.Promises and challenges for the implementation of computational medical imaging（radiomics）in oncology[J].Annals of Oncology，2017，28（6）：1191-1206.