皮疹为首发症状的IgG4相关性疾病1例报道并文献复习

廖玉丰 李佩湖

[摘要] 报告以皮疹为首发症状的IgG4相关性疾病1例。患者，男，52岁，发现全身皮疹3年，入院查IgG4定量：>3.540 g/L，肌酐升高、高球蛋白血症、贫血、Coombs试验（IgG）弱阳性。皮损病理：见大量成熟浆细胞浸润;免疫组化：IgG（+）;IgG4（热区大于100 /HPF）;见较多淋巴细胞及炎细胞浸润。其肾脏、淋巴结、骨病理活检免疫组化均提示IgG4+浆细胞浸润为主。本研究对IgG4相关性疾病皮疹特点、诊断、鉴别诊断、治疗、追踪随访进行讨论，以期能提高临床医生对IgG4-RD皮疹特点的认识，对该病进行及早诊断和治疗，及时干预，延缓疾病进展。

[关键词] 皮疹;IgG4相关性疾病;自身免疫性疾病;糖皮质激素

IgG4相关性疾病（IgG4-RD）是一种病因不明的罕见慢性自身免疫性疾病，主要以血清中的IgG4升高及IgG4+浆细胞浸润为主，可累及全身各个组织及器官，最终导致器官功能衰竭甚至死亡。其临床表现复杂、多样、缺乏特异性，常易与其他疾病混淆，临床需注意鑒别诊断以防易误诊误治。该病积极治疗后预后好，但患者早期临床症状不典型，起病隐匿，易导致延误诊治，错失最佳治疗时机。广西壮族自治区人民医院于2018年11月9日收治以皮疹为首发症状的IgG4相关性疾病1例，现报道如下。

1病例资料

患者，男，52岁，因“发现全身皮疹3年，头晕、头痛2 d”于2018年11月9日入住我院。患者3年前无诱因出现颜面部散在圆形或类圆形皮疹，初发时有脱屑，偶有瘙痒，伴色素沉着，随着时间推移，皮疹逐渐蔓延至腋窝、躯干等部位。曾自行使用药膏（具体不详）外用，效果不佳，患者未予重视。伴有腹胀、解稀烂便，1次/d，量不详，便后腹胀可缓解。伴有左侧腰部酸痛，夜尿增多，4～5次/晚，尿量正常。既往高血压病史5年余，不规律服用硝苯地平缓释片Ⅱ。本次入院因头晕、头痛就诊，实验室检查发现血肌酐升高，故收住肾内科。患者有青霉素过敏史。吸烟30余年，1包/天。查体：BP 168/93 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），颜面部、腋窝、躯干散在分布褐色皮疹，锁骨上、腋窝、腹股沟数枚淋巴结肿大，有轻压痛，活动度可。实验室检查：尿蛋白2+，尿潜血1+，尿蛋白定量2580 mg/24 h;血常规：Hb 86 g/L，CRP 52.77 mg/L，ESR 110 mm/h，ALB 26.8 g/L，GLB 62.9 g/L，Cr 353 mmol/L，UA 600 g/L，抗O 200 IU/mL，免疫球蛋白IgG 41.60 g/L，IgE 1020 U/mL，Coombs试验（IgG）弱阳性，间接抗人球蛋白试验（自身）弱阳性，IgG4定量>3.540 g/L，补体、免疫固定电泳、抗核抗体谱未见异常。胸片未见异常。B超：双侧锁骨上、颈部、腹股沟区、双侧腋窝淋巴结可见。骨活检组化（封三图5）：部分细胞IgG+，部分细胞IgG-。骨髓细胞学：骨髓增生活跃。胸前皮肤组织病理（封三图6）：真皮层血管及附属器周围见大量成熟浆细胞浸润;免疫组化（封三图7）：IgG（+）;IgG4（热区大于100/HPF）;另见较多淋巴细胞浸润，淋巴滤泡形成，皮下脂肪组织亦见炎细胞浸润。右腹股沟淋巴结病理（封三图8）：副皮质区增生，可见较多增生静脉，部分管壁玻璃样变性，可见成熟的浆细胞增多;免疫组化（封三图9）：CD21示淋巴滤泡存在;CD20×2（+）;CD138（+）;κ（+）;λ（+），κ∶λ≈3∶2;IgG（+）;IgG4阳性细胞>100个/HPF，约占IgG阳性细胞的40%。肾穿刺病理：光镜检查（封三图10）：19个肾小球，12个球性废弃，1个细胞性、1个细胞纤维性新月体，1个节段硬化。余肾小球系膜区中-重度增宽，系膜细胞及基质均增多，节段内皮细胞成对，偶见袢内血栓，节段球囊壁增厚、分层;Masson：节段内皮下及系膜区嗜复红物沉积。片状肾小管萎缩，周围间质增宽、纤维化，肾间质单个核细胞、浆细胞及少量中性粒细胞浸润，多灶性聚集;未萎缩的肾小管可见灶性上皮细胞扁平，刷状缘脱落，管腔内可见蛋白管型及嗜碱性物质。肾间质动脉广泛透明变性，数处管腔闭锁。肾小球中-重度系膜增生性病变，伴节段内皮下嗜复红物沉积，偶见袢内血栓。肾组织免疫组化（封三图11）：IgG4、κ链及λ链于肾间质多灶性聚集阳性分布，亦可见于肾小球外周绊级肾小管蛋白管型;其中IgG4阳性细胞大于50个/HP，个别肾小球浸润大于5个/球;CD68肾间质弥漫分布;CD20肾间质小灶性阳性分布。诊断：IgG4相关性疾病（IgG4-RD），累及肾脏、皮肤、血液系统。治疗予糖皮质激素（甲泼尼龙48 mg/d）辅以护肾、补钙、降尿酸、控制血压等，皮疹颜面部予磺酸黏多糖软膏、躯干予卤米松乳膏外用3次/d等对症处理。出院嘱患者每2周定期复诊，必要时调整激素剂量，电话随访患者未遵嘱执行，但患者诉皮疹未见明显进展，瘙痒较前稍缓解。至2019年1月12日患者因“气喘伴咳嗽3 d，加重1 h”入住我院急诊科，家属代诉患者自行停服激素1周，并在2019年1月9日受凉后出现气喘，伴有咳嗽、咳黄色粘痰，双肺可闻及湿啰音，查血常规：WBC 1.49×109/L，RBC 2.28×1012/L，Hb 62 g/L，PLT 97×109/L，CRP>200 mg/L，ALB 21.1 g/L，GLB 32.8 g/L，Cr 616 mmol/L，UA 373 g/L，肺部CT提示肺炎，入院约1 h患者出现呼吸急促、意识差、呼之反应差，考虑“重症肺炎、急性呼吸衰竭”，予气管插管呼吸机辅助呼吸并入住ICU，在重症监护室予阿米卡星、伏立康唑联合亚胺培南西司他汀抗感染、CRRT、补液扩容、气管镜灌洗、去甲肾上腺素升压及对症等积极处理后，患者预后仍不容乐观，家属放弃治疗，自动出院后死亡。

2讨论

IgG4-RD是一种与IgG4淋巴细胞密切相关的慢性、进行性自身免疫性疾病，以血清中的IgG4升高及IgG4+浆细胞浸润多个器官或组织为特征。近年来有研究显示，部分患者IgG4正常，但IgG4升高对于诊断IgG4-RD仍至关重要[1]。根据常见临床表现，2011年日本科研组提出的IgG4-RD诊断标准[2]：①一个或多个器官或组织肿胀增大，似肿瘤;②血清IgG4水平显著升高（≥1.35 g/L）;③淋巴细胞增生性浸润或硬化性改变;浸润的IgG4/IgG阳性比>40%，且IgG4阳性浆细胞>10 /HPF。同时满足以上条件，可诊断为IgG4-RD。该患者符合的诊断条件包括：①以皮疹为首发症状;②炎症指标、贫血、免疫球蛋白IgG和IgE水平升高、高球蛋白血症、自身免疫性溶血性贫血为弱阳性、有淋巴结肿大[3];③IgG4定量>3.540 g/L;④淋巴结活检免疫组化提示IgG4阳性细胞>100个/HPF，IgG4约占IgG阳性细胞的40%;肾穿免疫组化提示IgG4阳性细胞>50个/HPF，其肾脏、淋巴结、皮损、骨活检免疫组化均提示IgG4+浆细胞浸润为主。综上所述，该患者符合IgG4-RD的诊断标准，该病累及皮肤，在国内报道中较罕见，原发病已累及皮肤、肾脏及血液系统等。纪宗斐等[4]的最新研究显示，ESR、IgG、球蛋白、IgG4-RD RI评分对IgG4-RD疾病活动性的评估具有较高诊断价值。IgG4-RD RI评分具有最高的诊断效率;IgG也可作为疾病活动性的标志物，其敏感度和特异度较高，可为IgG4-RD诊断提供切实可靠的依据。

该病可累及全身各个系统，引起全身脏器的损害，常见累及胰腺、肝胆、唾液腺、淋巴结等[5]。但IgG4-RD累及皮肤者临床较少见，约占1%，且好发于中老年男性，占所有患者的80%，年龄中位数为58岁。皮损主要分布在头面部、颈部、躯干、四肢等部位，皮损特点为瘙痒性褐色丘疹、结节、斑块，其组织病理主要特点为大量IgG4阳性浆细胞浸润[6-8]。头颈部常见红斑样丘疹，下肢常见银屑样皮疹、紫癜样皮疹[9]。IgG4-RD皮疹根据皮损中是否有大量浆细胞浸润，皮疹可以分为原发性和继发性两大类，原发性IgG4皮疹包括皮肤浆细胞增多症、假性淋巴瘤、伴嗜酸性粒细胞增多的血管淋巴样增生和米库利奇病;继发性皮疹包括银屑病样斑块、非特异性斑丘疹和红斑、瘙痒性皮疹、紫癜性皮疹和末端指关节缺血[10]。该患者皮损病理提示大量浆细胞及淋巴细胞浸润，符合Tokura等[11]提出的原發性皮疹分类。

IgG4-RD早期肾脏损害的病理改变为淋巴细胞、浆细胞、单核细胞浸润，中晚期为肾小管变性、萎缩、肾间质大量IgG4+浆细胞浸润，电镜下肾小管基底膜电子致密物沉积[12-13]，结合该病例的肾组织病理结果，考虑已达到中晚期阶段，预后不良。该病累及血液系统相关的文献报道较罕见。患者有腹胀、解稀烂便，不排除疾病累及消化系统，因初诊对该疾病认识不足，该患者未完善腹部CT、胃肠镜、超声内镜及活检等检查，故未进一步排除诊断。IgG4-RD可累及机体各个系统，因此临床医师在工作中需提高警惕，以免漏诊。临床中应关注单个或多个器官肿大、白介素6、干扰素γ等指标出现异常的老年人[14]及血清IgG4值升高、高球蛋白血症、不明原因淋巴结肿大的患者，警惕其是否与IgG4-RD相关。诊断IgG4-RD的金标准是组织病理和免疫组化检查，因受侵犯的器官或组织会肿胀增大似肿瘤，雒真龙等[15]的临床研究显示，临床可能将其误诊为器官肿瘤而误治，因此需注意排除肿瘤、神经类肉瘤病、朗汉斯细胞增生症等[16-17]。

IgG4-RD一旦确诊，糖皮质激素是治疗的首选药物，方案有二，①泼尼松起始剂量0.6～1.0 mg/（kg·d），治疗2～4周后逐渐减量，后维持1～3年;②泼尼松起始剂量40 mg/d，连用4周后，在7周内每周减5 mg，直至停药[18]，其停药指征为临床症状、影像学表现及IgG4水平恢复正常[19-21]。部分生物学标志物如CCL18（CC-chemokine ligand 18）、RI评分、血清IgG4水平及受累器官数等可用于辅助诊断和监测疾病的发生发展[22-23]。同时，Wallace等[24]的临床研究结果显示，血清IgG4升高浓度与疾病的炎症程度呈正相关，IgG4+浆细胞浸润与疾病活动性有密切关联。IgG4水平的再次升高预示着疾病的临床复发[25]。均为判断疗效及追踪随访提供了一定的依据。IgG4-RD皮肤受累伴其他器官损害采用激素治疗，通常疗效欠佳[26]，该病例患者累及皮肤并伴有肾脏及血液系统损害，激素治疗有一定疗效，其球蛋白较前明显下降，但患者依从性差，自行停用激素后导致严重肺部感染、肾功能衰竭，致其死亡不可逆转。因此患者的依从性及服药期间密切监测激素的毒副作用和不良反应极为重要。对复发、激素不敏感、难治者，可予联合使用免疫抑制剂，必要时使用利妥昔单抗治疗，可避免激素不良反应，多数患者预后好[27]。但因临床对该病认识不足，本病起病隐匿、病情进展缓慢，患者就医意愿不强，易延误病情。该病例由于未能及时诊断，患者肾脏已经受到严重损害，因此及时的诊断和治疗是关键。

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（收稿日期：2020-06-03）